Новое исследование проливает свет на возможные причины болезни Альцгеймера

Новости МирТесен

Образование патологических клубков из тау-белка, структур, ассоциированных с ухудшением памяти и гибелью нейронов, возможно, является ключевым фактором в развитии болезни Альцгеймера. Этот вывод был сделан исследователями, которым удалось смоделировать процесс их формирования в мозге мышей.

Болезнь Альцгеймера долгое время ассоциировали с накоплением бляшек из белка амилоида и клубков тау-белка в головном мозге. Однако недавние исследования указывают на то, что именно скопления тау-белка сильнее связаны с ухудшением памяти и когнитивных способностей. Установлено, что в мозге пациентов тау-белок формирует парные спиральные филаменты ( paired helical filaments, PHF), которые впоследствии формируют нейрофибриллярные клубки ( neurofibrillary tangles, NFT). Вместе с тем, исследователям оставалось не до конца понятно, какой механизм вызывает трансформацию нормального тау-белка в его патологическую разновидность.

По мнению исследовательской группы из Колумбийского университета (США), ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера может играть уникальная система контроля качества белков, существующая исключительно в нейронах. Ученые дали этой структуре название «нейропротеасома» (neuroproteasome).

Обычная протеасома выполняет роль клеточного механизма переработки, разрушая поврежденные или избыточные белки. Несколько лет назад у нейронов обнаружили ее дополнительный вариант. Располагаются нейропротеасомы непосредственно на внешней мембране нервных клеток и специализируются на уничтожении недавно синтезированных белков, которые особенно подвержены ошибкам сворачивания.

Для определения роли этой уникальной структуры нейробиологи создали методы, позволяющие выборочно подавлять активность нейропротеасом. Вскоре после снижения их работы в нейронах стали формироваться PHF. Эти образования, по своим биохимическим характеристикам и микроскопическим строением, напоминали те, что обнаруживаются в мозге людей, страдающих болезнью Альцгеймера.

Исследования проводились как на нейрональных культурах, так и на мышах. В каждом случае дисфункция нейропротеасом вызывала спонтанное формирование аномальных агрегатов тау-белка. Это представляет значимость, поскольку большинство современных моделей болезни Альцгеймера используют искусственное инфицирование животных человеческими PHF и другими патологическими формами тау-белка, выделенными из тканей пациентов или полученными в лабораторных условиях. Это затрудняет исследование начальных стадий развития заболевания.

Исследователи уделили пристальное внимание гену APOE, который является одним из наиболее значимых генетических факторов, предрасполагающих к развитию болезни. Этот ген представлен тремя основными аллелями: APOE2, APOE3 и APOE4, определяющими структуру белка ApoE. Наличие аллеля APOE4 значительно увеличивает вероятность развития заболевания, в то время как вариант APOE2 демонстрирует защитные свойства.

Анализ показал, что различные аллели белка ApoE оказывают разное воздействие на концентрацию нейропротеасом на поверхности нейронов. Наибольшая концентрация наблюдалась у людей с аллелем ApoE2, умеренная – у ApoE3, и наименьшая – у ApoE4. В связи с этим, нейроны, несущие вариант гена APOE4, проявляли повышенную чувствительность к сбоям в системе переработки белков и быстрее начинали накапливать аномальные формы тау-белка.

Данное наблюдение было подтверждено путем дальнейшего изучения образцов тканей мозга человека. У людей, имеющих две копии гена APOE4, концентрация нейропротеасом оказалась значительно ниже, чем у носителей других аллелей этого гена. Также было установлено, что с возрастом количество нейропротеасом постепенно снижается. Учитывая, что старение остается основным фактором риска, полученные данные помогают прояснить, почему вероятность развития болезни существенно возрастает у пожилых людей.

В результате исследователи объединили понимание двух ключевых аспектов заболевания — возрастных изменений и влияния гена APOE4. Их модель демонстрирует, что уменьшение количества нейропротеасом с возрастом и генетически обусловленный их дефицит приводят к ослаблению контроля над качеством белков в нейронах. Это, в свою очередь, повышает вероятность неправильного сворачивания тау-белка, что запускает формирование PHF, типичных для болезни Альцгеймера.

Результаты научной работы, опубликованной в журнале Nature Neuroscience, разработка таких методов может открыть перспективное направление для дальнейших исследований. Если ученым удастся создать способы поддержания или повышения активности нейропротеасом, это позволит предотвратить образование тау-клубков, что, в свою очередь, может остановить необратимую гибель нейронов и появление признаков деменции.