Снижение массы тела не всегда приводит к полному устранению последствий ожирения. Исследования, проведенные японскими учеными, выявили механизм, препятствующий расщеплению жировых отложений после снижения веса. Тем не менее, осознавая существование этого эффекта, возможно разработать стратегии для его преодоления.

Жировая ткань играет важную роль в метаболических процессах и содержит значительное количество иммунных клеток, выполняющих функцию контроля за состоянием тканей. В частности, макрофаги жировой ткани поглощают отмершие клетки. У людей с ожирением наблюдаются изменения в свойствах этих макрофагов, и некоторые из них сохраняются даже после похудения.

Группа исследователей из Медицинского университета Сёва (Япония) провела исследование на мышах. В течение 12 недель грызунов кормили жирной пищей, затем их перевели на обычный рацион в течение шести недель. Ученые отметили различия в скорости снижения веса у животных: у тех, кто худел медленнее, наблюдалось меньшее количество белка CWC22 в ядре макрофагов. Этот белок участвует в сплайсинге — процессе «сборки» зрелой РНК из предварительной копии гена.

Для оценки влияния белка CWC22 на рассматриваемый механизм ученые использовали генетически модифицированных мышей, у которых была блокирована его продукция в иммунных клетках, включая макрофаги. В ходе эксперимента, после возвращения к обычному рациону питания от диеты с высоким содержанием жиров, эти животные демонстрировали более медленную потерю веса и сохраняли большее количество жировой ткани. Наблюдалось также увеличение скоплений макрофагов вокруг погибших клеток, что указывало на снижение эффективности их поглощения.

Дальнейшие исследования, направленные на изучение воздействия ожирения на экспрессию генов и обработку РНК в макрофагах жировой ткани, выявили значительные изменения в вариантах РНК этих клеток после развития ожирения. Примечательно, что 51,9% из этих изменений сохранялись даже после снижения веса. В то же время, изменения в активности самих генов наблюдались лишь в 11,2% случаев, а примерно четверть всех выявленных изменений в РНК была связана с белком CWC22.

Ключевую роль в этом процессе играл ген Scarb1, кодирующий рецептор SR-BI, расположенный на поверхности макрофагов. Этот рецептор участвует в поглощении апоптотических клеток. При нарушении функции CWC22 наблюдалось увеличение производства альтернативной формы этого рецептора – SR-BII. Образовавшийся комплекс SR-BII и SR-BI задерживается внутри клетки, что приводит к снижению эффективности удаления отмерших клеток макрофагами.

Этот процесс оказывает влияние на метаболизм. После поглощения погибших клеток макрофаги высвобождают инозин – вещество, стимулирующее липолиз (расщепление жиров). У мышей с дефектной функцией CWC22 концентрация инозина в жировой ткани была снижена, а его искусственное введение инозинаспособствовало ускоренной потере веса и уменьшению жировой массы у животных.

В дальнейшем исследователи предприняли попытку скорректировать дисфункцию белка Scarb1 посредством применения антисмыслового олигонуклеотида AS2 – короткого фрагмента РНК, который взаимодействует с конкретным участком другой молекулы РНК, препятствуя ее нормальной функции. Это приводило к снижению концентрации SR-BII и возвращению SR-BI на поверхность макрофагов, что повышало эффективность удаления отмерших клеток, увеличивало уровень инозина в жировой ткани и активировало процессы расщепления жиров. Примечательно, что применение AS2 способствовало ускорению снижения веса у животных в период восстановления после ожирения.

Аналогичные изменения были выявлены при изучении человеческих клеток. У людей, страдающих ожирением, белок CWC22 реже обнаруживался в ядре макрофагов жировой ткани, и его концентрация обратно пропорционально зависела от индекса массы тела. В ходе экспериментов с человеческими макрофагами снижение уровня CWC22 также негативно влияло на способность поглощать погибшие клетки и синтезировать инозин.

Авторы научной работы интерпретировали полученные результаты как опубликованной в журнале Science Translational Medicine, способны пролить свет на то, почему негативные последствия ожирения сохраняются, несмотря на снижение массы тела. Тем не менее, до сих пор отсутствует готовое решение: основополагающие исследования, направленные на ускорение процесса похудения, проводились с использованием мышей, а результаты наблюдений за людьми подтверждают лишь отдельные аспекты обнаруженного механизма.