Впервые учёные получили исчерпывающую информацию о молекулярном «якоре», посредством которого малярийный возбудитель осуществляет вторжение в кровяные клетки, и разработали белок, способствующий предотвращению инфицирования. Установлено, что строение паразита значительно сложнее ожидаемого, поскольку он активно модифицирует мембрану поражаемой клетки для осуществления проникновения.

Ежегодно сотни миллионов людей сталкиваются с заболеванием малярией. Начало инфекционного процесса происходит в момент того, как микроскопический паразит Plasmodium falciparum проникает внутрь эритроцитов – основных компонентов крови.

Важную роль в процессе заражения играет структура, функционирующая подобно молекулярному «якорю», которую паразитарный организм внедряет в мембрану клетки-хозяина и затем использует для перемещения внутрь. На протяжении длительного времени исследователи не могли детально изучить этот якорь из-за его кратковременного существования, составляющего всего 60–90 секунд, а также выраженной нестабильности.

В исследовании, опубликованном в журнале Cell, ученые из США смогли обойтиэто создает трудности. Задействовав ингибитор актина – молекулы, подавляющие активность данного белка, участвующего в передвижении клеток – им удалось зафиксировать паразитов на поверхности эритроцитов сразу после их соединения. После этого был извлечен комплекс из клеточной мембраны для его визуализации посредством криоэлектронной микроскопии.

Выяснилось, что ученые обнаружили многокомпонентный ансамбль, состоящий из четырех белков-паразитов: AMA1, RON2, RON4 и RON5. Структурные элементы, представленные белками RON, располагаются внутри красной кровяной клетки, в то время как белок AMA1 выступает наружу, обеспечивая связь паразита с мембраной хозяина. Внутри клеточной структуры RON2, RON4 и RON5 формируют обширную платформу, которая взаимодействует с мембраной и внедряет в нее семь спиральных структур.

Представляет интерес строение этого комплекса. Его внутренняя поверхность характеризуется высокой концентрацией положительно заряженных аминокислот, что обеспечивает его «адгезию» к отрицательно заряженной клеточной мембране. Семь спиралей проникают в липидный бислой, дестабилизируя его структуру. Кроме того, крупные участки RON2 и RON4, занимающие почти половину их длины, оказывают дополнительное давление на мембрану, вызывая ее выпячивание.

Дешифровка структуры открыла путь к дальнейшим исследованиям. С использованием программного обеспечения BindCraft ученые разработали 180 вариантов небольших синтетических белков, предназначенных для замещения RON2 в гидрофобной полости на поверхности AMA1. После отбора было выделено десять наиболее перспективных кандидатов, которые были протестированы путем экспрессии в бактериях; был выбран самый устойчивый белок под названием A2.

После включения A2 в группу организмов, планирующих нападение, он прервал распространение инфекции. Важно отметить, что на ткани, уже подвергшиеся воздействию патогена, вещество не оказывало влияния – это указывает на то, что оно блокирует механизм вторжения, а не уничтожает вредоносный организм напрямую. Дополнительные проверки показали, что A2 взаимодействует с AMA1.

Авторы данной работы полагают, что она может послужить отправной точкой в разработке инновационных препаратов для борьбы с малярией. Несмотря на относительно небольшую эффективность A2 на текущем этапе, предложенная стратегия открывает возможности для изучения способов проникновения других паразитарных организмов – например, возбудителя токсоплазмоза – внутрь клеток.