Разработана общая система оценки скорости старения и продолжительности жизни

Новости МирТесен

Международная группа исследователей, состоящая из специалистов факультета биоинженерии и биоинформатики, НИИ фундаментальной химии биологических систем имени А.Н. Белозерского МГУ и Гарвардской школы медицины, опубликовал в журнале Nature работу, которая попала на обложку номера. Исследователи разработали универсальные транскриптомные часы (tAge) – биоинформатический инструмент, который по результатам анализа активности нескольких тысяч генов предсказывает возраст, ожидаемую продолжительность жизни и риск хронических заболеваний, а также помогает обнаружить омоложение организма на ранних стадиях эмбрионального развития, при репрограммировании клеток и при объединении кровотоков старой мыши и молодой.

Принцип работы новых часов и их отличия от предыдущих моделей»

В биологии старения значительную роль играют так называемые «часы старения» – сложные математические модели, которые, основываясь на определённых биомаркерах (например, на химических метках в ДНК, данных о физической активности, результатах анализа крови или даже внешности человека), позволяют с некоторой погрешностью определять хронологический, или «календарный» возраст организма. Тем не менее, эти часы зачастую не позволяют точно спрогнозировать влияние тех или иных факторов (например, диеты, лекарственных препаратов или генетических изменений) на продолжительность жизни животного или человека. Новые транскриптомные часы, получившие название tAge, анализируют иной показатель – уровень экспрессии генов: то есть, какие гены в настоящий момент «выключены», а какие активны и с какой интенсивностью. Эта модель отличается большим объёмом данных: для её обучения авторы использовали информацию более чем из 11 000 образцов, представляющих 25 типов тканей и органов четырёх видов млекопитающих. При этом часть этих образцов была получена от животных, у которых искусственно изменена продолжительность жизни, что позволяет часам tAge выявлять незначительные изменения, связанные со здоровьем, заболеваниями и воздействием потенциальных геропротекторов.

Модули, определяющие процесс старения, и неожиданные аспекты раннего развития эмбриона

Ученым удалось не только выявить основные гены-маркеры, служащие универсальными индикаторами старения, но и классифицировать их по группам, характеризующимся синхронными изменениями уровня экспрессии. При этом многие гены внутри этих групп оказались взаимосвязанными по функциональному признаку. Выделение таких групп – важный этап в поиске «мастер-регуляторов», то есть ключевых механизмов, контролирующих отдельные аспекты старения, программы адаптации к нему или устойчивости к этому процессу.

«Александр Тышков, автор первой статьи, под его руководством я проводила анализ функциональных модулей – групп генов, которые совместно функционируют и связаны с определенными процессами в клетке или организме», – рассказывает Дарья Холдина, я, студентка шестого курса факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ, недавно защитила свою дипломную работу. В ходе исследования выяснилось, что различные модули по-разному реагируют на внешние факторы. В частности, снижение калорийности рациона питания наиболее сильно замедляет «метаболические» часы, а хронические заболевания – «воспалительные». Модульный подход дает возможность оценивать эти эффекты раздельно, что необходимо для создания адресной терапии».

Изучение раннего эмбриогенеза мышей также предоставило значимые результаты. Стало известно, что начиная с момента оплодотворения и примерно до 10-го дня внутриутробного развития биологический возраст, определяемый показателем tAge, быстро снижается, после чего начинает стремительно увеличиваться. Таким образом, новообразовавшийся эмбрион, только начинающий развитие, обладает не нулевой возрастной величиной: «обнуление» является следствием управляемого процесса естественного омоложения, занимающего несколько дней.

«Я должна была отслеживать, какие данные демонстрируют наши транскриптомные часы на различных этапах развития эмбриона мыши, – поясняет Мария Давитадзе, и мы зафиксировали этот необычный U-образный тренд: сначала наблюдается снижение возраста, затем следует его увеличение. Кроме того, нам удалось выявить омоложение на уровне отдельных клеточных популяций – нервной, сердечной, мышечной. Это своего рода «перезагрузка» биологического возраста, которая подтверждает предположение о наличии определённой «точки отсчёта» возраста организма, совпадающей с периодом раннего эмбриогенеза. Вадим Гладышев, профессор Гарвардской школы медицины, с которым мы проводили исследование, предложил для этой точки говорящий термин ″ ground zero″».

Влияние стресса на процесс старения: факторы, способствующие ускорению и замедлению tAge

Исследователи протестировали tAge с использованием различных независимых моделей. Так, при воздействии гамма-излучения, метаболических токсинов или в ходе искусственного культивирования клеток, имитирующего процесс старения, tAge последовательно демонстрировал рост биологического возраста. Наиболее выраженные изменения наблюдались в иммунных и воспалительных модулях. Однако активация гена теломеразы (фермента, отвечающего за удлинение хромосом) в стареющих клетках или их перепрограммирование в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК) приводила к возвращению tAge к значениям, характерным для «молодых» клеток.

Заметным успехом стал эксперимент, основанный на гетерохронном парабиозе – методе, при котором старую и молодую мышь хирургическим путем соединяют, объединяя их кровеносные системы. По истечении трех месяцев совместной жизни у пожилых животных наблюдалось снижение tAge, а гены, отвечающие за регенерацию и проявляющие наиболее выраженную «омолаживающую» активность, активировались в максимальной степени. Этот положительный эффект сохранялся и после того, как мышей разделили.

От мышей к человеку: практическая ценность

Созданные часы продемонстрировали способность точно прогнозировать время смерти и вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний при анализе больших медицинских баз данных. Кроме того, концентрация белков, производимых основными генами, взятыми из модели, оказалась коррелирована с риском развития диабета, сердечной недостаточности, гипертонии и депрессии.

«Полученные данные свидетельствуют о том, что транскриптомные часы – это не просто развлечение для биологов, а уже сейчас применимый инструмент для разработки препаратов, способных замедлить процессы старения, – заключают авторы Сергей Дмитриев, в соавторах публикации также выступил заведующий отделом изучения взаимодействия вирусов с клетками НИИ фундаментальной химии биологических систем имени А.Н. Белозерского МГУ. – Однако ключевым является то, что многие из нами выявленных омолаживающих сигнатур (например, свойственных раннему эмбриогенезу или клеточному перепрограммированию в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках), по всей видимости, можно искусственно воссоздать в клетках взрослого организма, временно активировав в них те самые «мастер-регуляторы», которые запускают процесс снижения биологического возраста. В настоящее время существующие методики позволяют выполнять подобные манипуляции под контролем и с соблюдением безопасности – например, с использованием технологий на основе мРНК, которые мы активно развиваем в нашем отделе. Будущие исследования определят, возможно ли стимулировать в клетках взрослого организма экспрессию генов, аналогичную той, что наблюдается в эмбрионе и в иПСК, при этом избежав бесконтрольного деления клеток и потери их функциональной специализации».

Информация предоставлена пресс-службой МГУ