Специалисты Института цитологии РАН (ИНЦ РАН) провели испытания различных методов компьютерного моделирования лекарственных веществ и разработали модель, способную улучшить точность прогнозов о взаимодействии потенциальных лекарств с клеточными мембранами. В ходе экспериментов использовались флавоноиды — природные пигменты, содержащиеся в овощах и фруктах и обладающие антиоксидантными свойствами. Материалы исследования были обнародованы в научном журнале BioSystems.
Разработка и изучение перспективных лекарственных веществ – сложный и затратный процесс, нуждающийся в участии специалистов различных областей. Обнаружение нового эффективного действующего вещества – это лишь первый этап: прежде чем препарат станет доступен потребителям, необходимо пройти последовательность лабораторных исследований, доклинических и клинических испытаний, а также усовершенствовать способы его производства.
В настоящее время для сокращения расходов на поиск и внедрение новых лекарственных средств и фармакологических препаратов всё чаще применяют цифровое моделирование химических соединений. Этот подход позволяет избежать затрат, связанных с приобретением реагентов, и необходимости в лабораторном оборудовании. Вместе с тем, для точного моделирования воздействия лекарств, компьютерные алгоритмы должны максимально соответствовать условиям реальных экспериментов.
В рамках этого направления исследований ученые Института цитологии проводят испытания цифровых технологий, предназначенных для анализа взаимодействия малых молекул, которые могут быть использованы в качестве лекарств, с клеточной мембраной. Цель – выявление изменений физико-химических характеристик мембраны, таких как электростатический потенциал, плотность упаковки и эластичность. Подобное понимание необходимо для изучения фармакокинетики, биодоступности и механизмов действия лекарственных препаратов на клеточном уровне.
«Создан эффективный фреймворк, предназначенный для более точного прогнозирования взаимодействия новых лекарственных соединений с клеточными мембранами. С помощью моделирования становится возможным понять, как молекулы влияют на жесткость или электростатические свойства мембран, что может обуславливать их антиоксидантные или противоопухолевые свойства. Примененная методика способствует повышению достоверности компьютерного моделирования и позволяет исключать неэффективные или токсичные соединения на начальных этапах разработки, что ведет к снижению затрат на лабораторные исследования», – говорит научный сотрудник Лаборатории моделирования мембран и ионных каналов ИНЦ РАН Анна Малыхина.
Для проведения исследования были выбраны три флавоноида: байкалеин, хризин и лютеолин. Флавоноиды – это большая группа природных пигментов, содержащихся в растениях и отвечающих за насыщенную окраску овощей, фруктов, ягод и цветков (красный, синий, желтый). Эти вещества обладают выраженными антиоксидантными свойствами, защищая клетки организма от старения и повреждений, а также способствуют укреплению сосудов, регулируют иммунную систему и оказывают противовоспалительное действие. Выбор этих соединений был обусловлен тем, что их полезные свойства на протяжении многих лет исследуются специалистами Лаборатории моделирования мембран и ионных каналов ИНЦ РАН.
Первоначально в ходе исследования определили характеристики молекул флавоноидов с помощью цифрового инструмента (CGenFF). После этого параметры, выбранные по аналогии, были скорректированы вручную с применением плагина (ffTK) и высокоточных квантово-химических расчетов для уточнения зарядов атомов, длин связей, углов и диэдральных углов соединения.
Затем ученые сопоставили рассчитанные дипольные моменты и ИК-спектры оптимизированных молекул с результатами, полученными с помощью стандартных квантово-химических методов, что позволило убедиться в повышении точности. Далее они провели моделирование взаимодействия флавоноидов в разных концентрациях с мембранами, используя как обычные, так и оптимизированные наборы параметров.
«Мы сопоставили данные, полученные в ходе моделирования, с результатами лабораторных экспериментов. Для оценки воздействия флавоноидов на фазовые переходы и упаковку липидов клеточной мембраны использовали метод дифференциальной сканирующей микрокалориметрии. Сравнение результатов, полученных с помощью разработанного фреймворка, и данных, полученных в лабораторных исследованиях с использованием реальных соединений, продемонстрировало высокую точность компьютерного моделирования», – добавляет Анна Малыхина.
Исследования поддержаны грантом РНФ (№ 25-14-00162) «Необходимость создания методов борьбы с устойчивостью к антибиотикам «последней надежды», которые действуют посредством механизма, связанного с мембранами».
Материалы поступили из пресс-службы Института цитологии Российской академии наук