Исследование, проведенное Льежским и Рокфеллеровским университетами, с исключительной точностью, практически до атомарного уровня, удалось воспроизвести трехмерную структуру и функциональность сложной молекулярной машины, критически важной для существования трипаносоматид – паразитов, ответственных за тяжелые заболевания у людей, животных и растений. Это открытие, опубликованное в журнале Nature Communications, позволяет лучше понять биологический механизм, который оставался неразгаданным на протяжении почти четырех десятилетий, и выявляет уникальные характеристики этих организмов.

Трипаносоматиды – это группа паразитов, вызывающих широкий спектр заболеваний у людей, животных и растений. У людей они являются причиной лейшманиоза, сонной болезни и болезни Шагаса, под воздействием которых страдают миллионы людей во всем мире. Существующие методы лечения имеют ограничения из-за их невысокой эффективности, токсичности или развития устойчивости к ним. Эта проблема затрагивает не только здоровье человека. Различные трипаносоматиды поражают домашний скот, что приводит к значительным экономическим потерям для сельскохозяйственных предприятий, а некоторые виды наносят ущерб урожаю сельскохозяйственных культур, снижая его объем.

В чем заключается особенность этих паразитов? В обычных клетках генетическая информация первоначально переписывается в РНК – промежуточной форме, требующей дальнейшей обработки перед тем, как она сможет послужить руководством для синтеза белков. Одним из этапов этого процесса «созревания» является сплайсинг РНК, во время которого определенные участки последовательности, называемые интронами, удаляются.

«Трипаносоматиды применяют весьма специфический вариант данного процесса, который называется транс-сплайсинг посредством использования РНК со сплайсированным лидером (SL)», – поясняет Арно Ванден Брок, биолог, возглавляющий Лабораторию структурной биологии и биохимии РНК исследователь из Льежского университета. «У этих организмов обычный процесс сплайсинга интронов наблюдается крайне редко. Вместо этого практически все их матричные РНК содержат на 5′-конце идентичную короткую последовательность РНК, именуемую SL-РНК». Этот этап критически важен для созревания РНК и, как следствие, для нормальной работы клеток». Данный механизм представляет особый интерес по двум причинам: он необходим для поддержания жизни паразита и не встречается в аналогичном виде у человека. Именно это делает его потенциально привлекательной целью для разработки новых терапевтических подходов, поскольку нарушение этого этапа может привести к уничтожению паразита без негативного воздействия на клетки организма человека.

Осуществляемый процесс контролируется сложным комплексом, который можно сравнить с молекулярной фабрикой. Хотя этот механизм был идентифицирован почти четыре десятилетия назад, детали его функционирования долгое время оставались неясными. «У нас практически не было четкого представления о том, как организованы отдельные элементы этого комплекса и каким образом они взаимодействуют для осуществления данной реакции», — отмечает ученый-исследователь. «Для получения изображений высокого разрешения этого механизма в процессе работы мы применили криоэлектронную микроскопию – технологию, основанную на сверхбыстрой заморозке молекул с последующим восстановлением их трехмерной структуры путем анализа сотен тысяч снимков». Благодаря использованию данного метода исследователям удалось зафиксировать два последовательных этапа: момент связывания малой ядерной РНК с матричной РНК и состояние комплекса после завершения этого процесса.

Полученные изображения с беспрецедентной детализацией демонстрируют организацию ядра в процессе транс-сплайсинга, расположение различных РНК во время реакции и роль ряда белков, характерных для трипаносоматид и отсутствующих у людей. Несмотря на определенное сходство с механизмом сплайсинга, который функционирует в клетках человека, транс-сплайсинг обладает рядом существенных отличий. Данные открытия позволяют понять, как древняя молекулярная система претерпела значительные изменения для выполнения иной функции, и тем самым проливают свет на эволюционную историю подобных механизмов у эукариотических организмов.

Данное исследование, которое раскрывает архитектуру транс-сплайсинга с почти атомарной точностью, достигает цели, к которой научное сообщество стремилось в течение многих лет. «Наша работа не только расширяет фундаментальные знания об эволюции жизни, но и создает основу для разработки молекул, способных избирательно подавлять этот механизм у паразитов, при этом не повреждая клетки человека», – заключает Арно Ванден Брок. Это многообещающее направление исследований в контексте борьбы с болезнями, которые до сих пор остаются трудноизлечимыми.