Новое исследование выявило важную взаимосвязь между злокачественной опухолью и метаболическими изменениями, возникающими при раковой кахексии – крайнем истощении, вызванном онкологическим заболеванием.
Сотрудники Пекинского университета, Центральной больницы Дачжоу и Нанкинского института трансляционной медицины (Китай) совместно с американским коллегой из Института медицинских открытий Сэнфорда Бернхэма Пребиса провели исследования на мышах и определили факторы, вызывающие кахексию у онкологических больных. Итоговые данные исследования опубликованы в журнале Nature Metabolism.
Кахексия – это патологическое состояние, характеризующееся крайней потерей массы тела вследствие распада мышечной и жировой ткани, сопровождающейся слабостью и дисфункцией важнейших систем организма. Она наблюдается у 50-80% пациентов с онкологическими заболеваниями и становится причиной смерти у 20% из них. Кахексия может быть вызвана хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), сердечной недостаточностью, патологией почек, инфекционными и воспалительными заболеваниями. В числе основных факторов, способствующих развитию кахексии, называют избыточное количество цитокинов, белка миостатина и глюкокортикоидов, а также дефицит тестостерона и инсулиноподобного фактора роста 1. Однако, механизм, инициирующий развитие этого метаболического синдрома, до сих пор остается не до конца понятным.
В рамках нового исследования ученые измеряли концентрацию метаболитов, являющихся продуктами метаболизма, в крови самцов лабораторных мышей в возрасте от восьми до десяти недель, страдающих кахексией, спровоцированной наличием карциномы легкого Льюиса. Перед началом эксперимента животных разделили на две группы: контрольную, получавшую плацебо, и группу с раковыми клетками. По завершении исследования грызунов умерщвляли.
Анализ образцов испытуемых выявил лактат, являющийся продуктом клеточного метаболизма и производным молочной кислоты, как основной метаболит. Его концентрация демонстрировала тесную взаимосвязь со снижением массы тела. В частности, рассматривался его рецептор GPR81.
Имплантация человеческих раковых клеток животным показала, что высокий уровень лактата, вызванный GPR81, приводит к значительным изменениям в белой жировой ткани, состоящей в основном из белых адипоцитов. Эти изменения включают в себя ее потемнение и липолиз – расщепление жиров на жирные кислоты, что в конечном итоге приводит к снижению массы тела.
«Полученные нами данные указывают на то, что рецептор GPR81 играет важную роль в связи между опухолью и метаболическим перепрограммированием, характерным для раковой кахексии. Кроме того, мы выяснили, что катаболическое ремоделирование белой жировой ткани является ранним патологическим проявлением раковой кахексии, в то время как атрофия скелетных мышц служит главным фактором, приводящим к нарушению физической активности у пациентов, страдающих кахексией. Согласно нашим наблюдениям, у некоторых онкологических больных снижение массы жира может наблюдаться даже при отсутствии уменьшения мышечной массы. О значительной роли потери жировой ткани в развитии раковой кахексии также говорит тот факт, что истощение ключевых ферментов липолиза способствует формированию кахексических признаков у мышей», — отметили исследователи.
Повышенный уровень лактата в крови оказывал достаточное воздействие для стимуляции «побурения» белой жировой ткани (превращение в бурую), липолиз, атрофия мышц и, в конечном счете, снижение массы тела – эти изменения были подтверждены при изучении метаболитов у мужчин и женщин, страдающих кахексией. Содержание данного продукта клеточного обмена значительно уменьшилось после удаления опухолей легких. На основании этого ученые сделали вывод, что опухоль является основной причиной повышения уровня лактата в крови, хотя введение лактата оказалось достаточным для развития кахексии у грызунов без опухолей.
Таким образом, воздействие на рецептор GPR81 может открыть путь к лечению этого опасного для жизни осложнения у пациентов с онкологическими заболеваниями. Для этого потребуются дополнительные научные изыскания.