Изучая влияние гидростатического сжатия на хлорпропамид с использованием синхротронного излучения, ученые обнаружили фазовый переход, который сопровождается формированием промежуточной фазы с несоразмерной модуляцией. При этом исследования, проведенные с использованием лабораторного оборудования, показали иной диапазон давлений, при котором происходит структурное изменение. Обнаружение подобных структур может способствовать разработке более действенных лекарственных средств.
В ходе исследования влияния высокого давления на одну из полиморфных модификаций антидиабетического препарата хлорпропамида, проведенного с использованием синхротронного излучения, ученые из кафедры химии твердого тела факультета естественных наук Новосибирского государственного университета обнаружили формирование новой фазы, стабилизированной высоким давлением. Благодаря использованию интенсивных пучков синхротронного излучения, им удалось выявить существование промежуточной фазы с несоразмерной модуляцией и определить ее структуру. Последующие лабораторные исследования предоставили важную информацию о возможности получения конечной фазы высокого давления, избегая промежуточных этапов и при существенно более низких давлениях, чем при синхротронных экспериментах. Полученные данные указывают на различия в результатах синхротронных исследований, проводимых на различных установках, и на то, как эти различия могут влиять на интерпретацию полученных результатов. Новые сведения помогут более глубоко понять механизмы структурных превращений в органических кристаллах под воздействием различных факторов, а также по-новому взглянуть на рентгеновские исследования. Результаты исследования представлены в статье «Новая модулированная фаза δ-использование хлорпропамида для снижения артериального давления: когда оправдано применение экспериментальных методов», опубликованной в профильном журнале Международного союза кристаллографов IUCrJ, относящемуся к Q1 (IF: 3.6).
— Хлорпропамид – достаточно необычное соединение. Он выступает в роли противодиабетического средства, используемого для терапии диабета 2 типа, и, подобно всем фармацевтическим препаратам, требует пристального внимания и строгого контроля. Для обеспечения этого проводятся подробные и всесторонние исследования, применяя широкий спектр методик и в различных условиях. Особенно выделяет хлорпропамид тот факт, что он является одним из лидеров по числу зарегистрированных полиморфов — соединений с одинаковым химическим составом, но разным пространственным строением. К настоящему времени описано более дюжины его форм, 7 из которых стабильны при нормальных условиях, что делает его отличной модельной системой для изучения отклика кристаллической структуры на внешнее воздействие: давление или температуру. Соединений с таким количеством полиморфных модификаций известно немного, поэтому хлорпропамид можно считать уникальным объектом. Такое богатство форм у одного соединения требует всестороннего исследования. Объектом нашей работы стал δ-хлорпропамид, форма, обладающая наибольшей расчетной плотностью, но не изученная в условиях высоких давлений , — по словам Никиты Богданова, старшего преподавателя кафедры химии твердого тела факультета естественных наук Новосибирского государственного университета.
Монокристаллы δ-хлорпропамида были синтезированы на кафедре химии твердого тела и подвергнуты исследованию с использованием методов монокристальной рентгеновской дифракции, как на источнике синхротронного излучения, так и в лабораторных условиях. Для проведения экспериментов применялась ячейка высокого давления с алмазными наковальнями, что обеспечивает возможность изучения структуры соединения in situ методами монокристальной рентгеновской дифракции. Исследование проводилось в Европейском центре синхротронных излучений (ESRF, г. Гренобль, Франция), который на тот момент являлся источником синхротронного излучения третьего поколения. Во время экспериментов были получены неожиданные результаты.
В ходе изучения образцов при высоком давлении зафиксирован фазовый переход – изменение структуры, когда повышение давления приводит к преобразованию кристаллической решётки вещества. Исходная фаза трансформировалась в фазу высокого давления, отличающуюся утроенным значением одного из параметров элементарной ячейки. Важно отметить, что структурное превращение происходило посредством формирования промежуточной фазы – структуры с несоразмерной модуляцией.
— Формирование структуры с несоразмерно-модулированной организацией – крайне необычное событие для молекулярных органических кристаллов. На текущий момент в научной литературе описано лишь два примера, демонстрирующих подобную особенность, и оба они были открыты исследователями из кафедры химии твердого тела Физико-математического института имени П. Капицы МГУ. Перед нами встала задача понять структуру, которая является переходным состоянием между фазой, сформировавшейся в начальных условиях, и фазой, существующей при высоком давлении, и выяснить механизм фазового перехода. Для этого были выполнены два синхротронных исследования на различных станциях. Однако время синхротронных измерений строго ограничено, поэтому возникла идея повторить исследование структуры δ-хлорпропамида на лабораторном дифрактометре нового поколения в демонстрационном центре Rigaku RESE (Франкфурт, Германия), где таких ограничений нет, чтобы получить максимально полные данные о структуре. Однако в этот раз структура с несоразмерно-модулированной организацией не была обнаружена. И, что особенно любопытно, формирование фазы высокого давления было зафиксировано при более низких значениях давления, чем в экспериментах, проведенных на синхротронном источнике , — рассказал Никита Богданов.
Используя интенсивные пучки синхротронного излучения в сочетании с современными детекторами, позволяющими быстро собирать данные, исследователям удалось установить, что переход в фазу высокого давления сопровождается формированием промежуточной фазы с несоразмерной модуляцией, и определить их кристаллические структуры. Даже самые современные лабораторные дифрактометры не позволили бы получить подобные сведения. Однако лабораторные исследования позволили ученым узнать о возможности образования фазы высокого давления без промежуточных стадий и при существенно более низких давлениях, чем в синхротронных экспериментах. Это выявило различия в результатах экспериментов, проводимых на различных источниках рентгеновского излучения. Сочетание этих двух подходов позволило расшифровать структуру δ-провести анализ хлорпропамида во всех фазах и детально описать механизм фазового перехода с указанием точных координат атомов в пространстве. Ученые полагают, что полученные сведения позволят углубить понимание механизмов структурных изменений в других органических кристаллах, что в свою очередь поможет лучше понять, как кристаллические структуры реагируют на внешние воздействия.
— Некоторые структурные изменения можно зафиксировать только с использованием синхротронных источников. Запуск в эксплуатацию Сибирского кольцевого источника фотонов (СКИФ) предоставит ученым возможность проводить такие исследования, что существенно расширит их потенциал и позволит добиться значительного прогресса в понимании механизмов фундаментальных физико-химических процессов. Только синхротронные источники позволяют выявлять структурные особенности и отслеживать изменение состояния вещества, что невозможно с помощью других методов. Однако, не стоит игнорировать лабораторные исследования, поскольку именно они помогают выявлять, к примеру, эффекты, проявляющиеся во времени, изучение которых на синхротронном источнике не всегда целесообразно из-за ограниченного времени, отведенного для проведения исследований , — пояснил Никита Богданов.
Полученные результаты не только позволили обнаружить и установить ранее неизвестный механизм фазового перехода, который может найти применение в изучении других систем, но и способствовали углублению понимания природы структурных превращений. Эти результаты также подтвердили важность комплексного подхода, объединяющего лабораторные и синхротронные методы исследования.
Выявление того, что фазовый переход может сопровождаться формированием промежуточной фазы с аномальной модуляцией, для регистрации которой требуется синхротронное излучение, способно предоставить исследователям ценные сведения при дальнейших работах, посвященных фазовым превращениям. Уже само предположение о возможности существования других фаз вещества, обнаруживаемых исключительно при использовании синхротронов, может быть востребовано на практике, в частности, в фармацевтической отрасли. Это связано с тем, что промежуточные фазы, как правило, обладают повышенной реакционной способностью, а следовательно, и большей активностью, что может стимулировать изучение их структуры и характеристик.
Сообщение поступило из пресс-службы Новосибирского государственного университета