Совместная исследовательская группа, объединяющая специалистов из различных областей, работает в Университете Южной Калифорнии выявила новые соединения, которые могут воздействовать на ключевой фактор воспаления мозга, связанный с болезнью Альцгеймера. Исследование было опубликовано в журнале Nature npj Drug Discovery.
В качестве ключевого элемента выступает фермент кальций-зависимая фосфолипаза А2, сокращенно cPLA2. Ученые определили его участие в воспалительных процессах в мозге, проводя исследования людей, носителей гена APOE4 – наиболее значимого генетического фактора риска развития болезни Альцгеймера. Несмотря на то, что у многих людей с геном APOE4 заболевание не проявляется, у тех, у кого наблюдается повышенный уровень cPLA2, оно, как правило, развивается.
СPLA2 играет важную роль в функционировании мозга, поэтому любое возможное лекарственное средство должно подавлять его активность, не вызывая при этом его разрушения. Также, для проникновения через гематоэнцефалический барьер и проявления эффективности, молекула-кандидат должна обладать небольшими размерами.
«По словам ведущего автора исследования, в процессе изучения были обнаружены вещества, специфически воздействующие на cPLA2, при этом их влияние на другие ферменты PLA2, необходимые для нормальной клеточной деятельности, незначительно Хусейн Яссин, директор Центра персонализированного здоровья мозга. — В клеточных моделях наблюдалось снижение активности cPLA2 при использовании низких концентраций, что свидетельствует об эффективности данных соединений в системах, имеющих отношение к головному мозгу».
Используя масштабный компьютерный скрининг, исследователи оценили миллиарды потенциальных молекул, выбирая те, которые, как ожидается, будут обладать высокой избирательностью, способны проникать в мозг и проявляют активность в условиях, имеющих биологическое значение.
Как только команда выбрала наиболее подходящих кандидатов, фармаколог Стэн Луи возглавил работу по созданию этих соединений для применения на животных и проверке их концентрации в мозге.
Ингибитор cPLA2, способный уменьшить нежелательную активацию cPLA2 в клетках головного мозга людей, подвергшихся воздействию факторов, связанных с болезнью Альцгеймера, рассматривается как наиболее перспективный препарат.
В ходе экспериментов на мышах было установлено, что ингибитор способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и влиять на нейровоспалительные процессы. Полученные данные свидетельствуют о том, что подавление активности cPLA2 может представлять собой многообещающий подход к терапии нейродегенеративных расстройств.
«По словам Яссина, задача исследования заключается в том, чтобы установить, способно ли влияние на воспалительные процессы уменьшить вероятность развития болезни Альцгеймера, в особенности у людей с генетической предрасположенностью APOE4. На последующем этапе работы будут направлены на детальное изучение безопасности, реализуемости и, как следствие, эффективности такого воздействия для лечения пациентов».
[Фото: Image/USC / Hussein Yassine]