Канадские исследователи установили, что у пациентов с коронавирусной инфекцией наблюдается существенно более высокий уровень белка галектина-9 в плазме крови. Кроме того, ими была выявлена взаимосвязь между концентрацией Gal-9 и уровнем провоспалительных цитокинов, выброс которых вызывает цитокиновый шторм.
У многих инфицированных коронавирусом заболевание протекает бессимптомно или характеризуется незначительными проявлениями, однако у других оно принимает тяжелый характер и требует госпитализации. У пациентов, госпитализированных с Covid-19, часто наблюдается острый респираторный дистресс-синдром – серьезное нарушение функции дыхания, которое сопровождается некардиогенным отеком легких, затрудненным дыханием и недостатком кислорода. Это может привести к полиорганной недостаточности и летальному исходу.
Несмотря на то, что точный механизм поражения легких и развития полиорганной недостаточности при коронавирусной инфекции до конца не выяснен, ученые полагают, что цитокиновый шторм играет важную роль в патогенезе Covid-19. Под гиперцитокинемией подразумевается стремительное размножение и повышенная активность Т-клеток, макрофагов и естественных киллеров, сопровождающиеся выбросом защитными клетками разнообразных воспалительных цитокинов и химических медиаторов. Вероятно, вирусная нагрузка, сопряженная с нарушением регуляции врожденного иммунного ответа, обусловленного различными факторами, включая возрастные изменения, может спровоцировать цитокиновый шторм.
Канадские ученые из Университета Альберты выявили дополнительный фактор, объясняющий возникновение этого опасного заболевания. Согласно результатам исследования, опубликованном в журнале mBio, в ходе исследования ученые выявили белок, играющий ключевую роль в развитии «синдрома высвобождения цитокинов». Им оказался галектин-9 (Gal-9): он взаимодействует с углеводами и белками и широко представлен в ядре клетки, цитозоле, внешней плазматической мембране и внеклеточном матриксе. Подобно другим представителям семейства β-галактозид-связывающих протеинов, Gal-9 синтезируется на свободных полисомах в цитоплазме и выделяется посредством нетрадиционных путей или высвобождается после разрушения клетки. Галектины вовлечены во множество биологических процессов, включая развитие, передачу сигналов и иммунные реакции.
Взаимодействие с рецепторами приводит к тому, что галектин-9 демонстрирует разнообразные эффекты, которые порой противоречат друг другу. Он способен вызывать хемотаксис – реакцию клеток, перемещающихся в пространстве под воздействием химических веществ, усиливает секрецию цитокинов тучными клетками и играет роль в созревании дендритных клеток. При этом галектины оказывают влияние на врожденный иммунитет. Например, в прошлом году ученые изучали роль ингибиторов галектина-3 в ослаблении гипервоспаления при коронавирусе.
Роль белка Gal-9 в организме пациентов с Covid-19 до сих пор недостаточно исследована. В связи с этим, в новом исследовании авторы решили определить уровень этого белка в крови 120 человек, инфицированных SARS-CoV-2, и сопоставить его с показателями контрольной группы, состоящей из здоровых людей (59 человек), а также с результатами, полученными у ВИЧ-инфицированных пациентов и людей с опухолями, связанными с вирусной инфекцией (161 человек).
«У пациентов с Covid-19 в плазме крови было зафиксировано большее количество Gal-9, чем у людей без заболевания, где его концентрация варьировалась от нуля до 2042 пикограммов на миллилитр. Концентрации галектина-9 также существенно превышали показатели у пациентов в тяжелом состоянии (от 1950 до 125 510 пикограммов на миллилитр) по сравнению с пациентами с легкой или средней степенью тяжести (от 1000 до 83 717 пикограммов на миллилитр). При сравнении уровней Gal-9 у мужчин и женщин, а также в зависимости от возраста, статистически значимых различий выявлено не было. <…> Исследование 30 цитокинов и хемокинов продемонстрировало положительную связь между Gal-9 в плазме и С-реактивным белком, а также провоспалительными цитокинами и хемокинами, такими как интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), ИП-10, МИП-1α и MCP-1, однако наблюдалась обратная корреляция с трансформирующим фактором роста β (TGF-β) у пациентов с коронавирусной инфекцией», — сообщили исследователи.
После этого исследователи брали образцы крови у отдельных пациентов в различные точки времени в течение 21 дня, при этом наблюдалось постепенное уменьшение концентрации белка в плазме по мере восстановления. Принимая во внимание различия в уровнях галектина-9 у пациентов с заболеваниями, а также у людей с ВИЧ и онкологическими заболеваниями, ученые предположили, что он может служить индикатором для диагностики коронавирусной инфекции (уровень Gal-9 ниже 2042 пикограммов вещества на миллилитр считается нормой для людей, не имеющих Covid-19).
Исследования показали, что галектин-9 способствует активации иммунных клеток, побуждая их к синтезу и оперативному высвобождению провоспалительных цитокинов в ответ на воздействие SARS-CoV-2. Воспалительный процесс, возникающий в результате этого, приводит к повреждению тканей, что, в свою очередь, провоцирует дальнейшее высвобождение Gal-9 из клеток и запускает самоподдерживающийся цикл. Даже если пациенты перенесут цитокиновый шторм, дисрегуляция иммунной системы может вызывать состояния, которые характеризуются как продолжительный Covid-19 и «постковидный синдром».
В настоящее время необходимо создать подходы, направленные на подавление синтеза галектина-9 или его функциональной активности. Несмотря на то, что существуют вещества, демонстрирующие такую возможность, например, лактоза или антитела к Gal-9, эффективных лекарственных средств на данный момент не разработано. «Мы планируем увеличить размер выборки для исследования и впоследствии подтвердить наши выводы на моделях животных. У пациентов с Covid-19 часто причиной смерти является не сам вирус, а цитокиновый шторм. Таким образом, если удастся снизить выраженность цитокинового шторма за счет подавления галектина-9, можно будет избежать серьезных осложнений, сократить число госпитализаций и снизить уровень смертности».