Обойти действие химиотерапии раковым клеткам, в особенности при остром миелоидном лейкозе, позволяет их способность выходить из состояния покоя, называемого диапаузой, что приводит к повторному появлению опухоли.
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – это злокачественное заболевание, возникающее из миелоидных клеток крови. Он является одним из наиболее опасных видов рака крови, поскольку в течение пяти лет жизни не доживают три из четырех пациентов. У около 70-80% пациентов с ОМЛ, возраст которых ниже 60 лет, наблюдается полная ремиссия, однако у значительной части из них впоследствии развивается рецидив, который зачастую протекает незаметно».
В настоящее время широко распространена концепция, согласно которой неоднородность опухолевых клеток на генетическом уровне может приводить к тому, что часть из них сохраняет способность к рецидиву, то есть повторному росту, благодаря устойчивости к терапии. Существует и другое объяснение рецидивов при лейкозе: оно связано с наличием устойчивой к лекарствам недифференцированной популяции стволовых клеток, способной к регенерации опухоли. В частности, установлено, что клетки острой миелоидной лейкемии с незрелым иммунофенотипом (CD34+, CD38-) способны выживать даже при проведении химиотерапии – лечения, основанного на использовании токсичных препаратов, которые подавляют деление раковых клеток или необратимо повреждают их. Тем не менее, последние исследования указывают на то, что в развитии рецидивов и устойчивости к химиотерапии задействованы и другие факторы.
Ученые из Университета Вирджинии, Медицинского колледжа Уайла Корнелла, Онкологического центра Fox Chase, Гарвардской медицинской школы (США), Пенсильванского университета и Центра биологии рака при Университете Южной Австралии провели исследование, чтобы определить причины повторного возникновения злокачественных опухолей после проведенного лечения. Результаты их работы опубликованы в публикации для журнала Cancer Discovery.
«Острый миелоидный лейкоз способен реагировать на химиотерапию и входить в состояние ремиссии, однако рецидив заболевания наблюдается практически всегда. В такой ситуации болезнь становится неоперабельной, — подчеркнул доктор Ари М. Мельник, профессор гематологии и медицинской онкологии. Долгое время исследователи задавались вопросом о причинах неполного уничтожения раковых клеток. Подобная проблема актуальна и при изучении других видов агрессивных новообразований, помимо ОМЛ».
Изучение проводилось как на клеточных моделях, так и на лабораторных мышах, которым было введено онкологические клетки. Полученные данные были подтверждены также на образцах, полученных от пациентов с острым миелоидным лейкоземом во время лечения и в период рецидива. По данным исследователей, воздействие химиотерапии на клетки лейкоза приводило к тому, что часть из них переходила в состояние клеточного старения, характеризующееся признаками «активной гибернации»: они демонстрировали повреждения, указывающие на необходимость ускоренного заживления, приостанавливали большинство своих функций и стимулировали привлечение иммунных клеток для восстановления.
Воздействие химиотерапии, вызывающее генотоксический стресс, помимо апоптоза, запускает процесс старения – клеточную реакцию на стресс, которая проявляется в нарушении метаболических процессов без деления клеток. Благодаря фенотипу устойчивости к старению клетки опухоли смогли перейти в состояние покоя и пережить это воздействие. Исследователи отмечают, что эффект старения был обратимым и создавал благоприятные условия для формирования новых очагов, и после восстановления клетки острой миелоидной лейкемии (ОМЛ) приводили к рецидиву с увеличенной стволообразующей способностью.
«Замедление развития эмбрионов, вызванное дефицитом питательных веществ, нередко встречается на ранних стадиях. Мельник уточнил, что это явление известно как эмбриональная диапауза. По его словам, это не является чем-то необычным, а представляет собой естественную биологическую реакцию, которая может наблюдаться и в случае образования опухолей».
В ходе исследования было выяснено, что белок ATR (серин/треониновая протеинкиназа, также обозначаемый как атаксия-телеангиэктазия и Rad3-родственный белок (ATR) или FRAP-связанный белок 1 (FRP1)) провоцирует старение и диапаузу в клетках опухоли. Исходя из этого, логичным представляется блокирование ATR, чтобы предотвратить переход раковых клеток в состояние гибернации. Лабораторные эксперименты подтвердили, что применение ингибитора этого белка, VE821, за 24 часа до проведения химиотерапии способствует предотвращению запуска спящего режима и старения, что позволяет уничтожить все клетки опухоли.
В настоящее время специалисты сотрудничают с организациями, выпускающими ингибиторы ATR. Предстоит определить оптимальные сроки и методику применения данной терапии. Тем не менее, другие исследования, проводимые одновременно, уже продемонстрировали, что процессы, связанные со старением и «гибернацией», оказываются значимыми не только при остром лейкозе, но и для больных с повторным развитием рака груди, простаты или желудка.