Нейробластома развивается из недифференцированных нервных клеток, нейробластов, и наиболее часто поражает детей в возрасте до пяти лет. Даже после проведения химиотерапии, облучения и трансплантации костного мозга, на запущенных стадиях выживает примерно 60% пациентов детского возраста. При повторном развитии опухоли прогноз, как правило, остается неблагоприятным. Китайские исследователи разработали клеточную карту нейробластомы и определили потенциальный путь к более результативной терапии.
В последние годы значительные надежды связаны с иммунотерапией – лечением с использованием антител, воздействующих на молекулу GD2. Данная молекула располагается на поверхности клеток нейробластомы и является «мишенью» для антител, например, в терапии накситамабом. Эти антитела, в свою очередь, привлекают иммунные клетки-киллеры – NK-клетки (натуральные киллеры) и T-лимфоциты. Подход оказался эффективным, однако примерно у 40% пациентов опухоль не демонстрирует ответа или развивается устойчивость.
Авторы исследования, опубликованного в Molecular Therapy, исследователи предположили, что причиной неэффективности лечения может быть взаимодействие раковых клеток с окружающей их средой, состоящей из нормальных клеток и молекул. Для этого ученые изучили образцы опухолей, взятые у 21 ребенка с нейробластомой на разных стадиях – от низкой степени риска до метастатического поражения. Также были проанализированы ткани, полученные после химиотерапии и после комбинированного лечения химией и накситамабом. В ходе исследования определялась активность генов в каждой клетке. В результате был создан клеточный атлас, позволяющий выявить характеристики клеток и особенности их взаимодействия».
При анализе клеток опухолей разной степени риска ученые выявили активацию сигнального пути NRG3-ERBB4 в нейробластомах. Это означает, что опухоль вырабатывает молекулу NRG3, которая связывается с рецептором ERBB4, расположенным на поверхности опухолевых клеток. При этом, добавление накситамаба к химиотерапии усиливало активность этой сигнальной оси. Интенсивность активности пути напрямую коррелировала с улучшением проникновения в опухоль клеток-киллеров. Таким образом, препарат не только непосредственно воздействует на раковые клетки через GD2, но и инициирует внутриопухолевый сигнал, повышающий восприимчивость опухоли к иммунным атакам.
Также выяснилось, что ось NRG3-ERBB4 перестраивает метаболизм раковых клеток, в частности, обмен веществ ганглиозидов – жироподобных углеводов, расположенных на клеточной мембране. Молекула GD2 также является ганглиозидом. При активации NRG3-ERBB4 наблюдается подавление синтеза длинноцепочечных ганглиозидов и изменение состава керамидов. Керамиды накапливаются в раковых клетках в ответ на химиотерапевтическое воздействие или облучение, что инициирует механизмы, приводящие к их гибели. В конечном итоге это приводит к снижению концентрации иммуносупрессивных молекул в опухоли и улучшает привлечение T-лимфоцитов.
Полученные данные, основанные на исследованиях клеточных культур и опытах на мышах с имплантированными человеческими опухолями, это подтверждают. Искусственное увеличение концентрации ERBB4 в клетках нейробластомы повышает эффективность терапии. Также исследователи выявили, что в опухолях, демонстрирующих устойчивость к лечению, активируется еще один механизм иммунного подавления – TIGIT. Этот иммунный рецептор экспрессируется на поверхности определенных Т-лимфоцитов и естественных киллеров (NK-клеток). Это указывает на перспективность разработки новых терапевтических комбинаций, включающих накситамаб и препараты, блокирующие TIGIT.
Несмотря на ограниченный масштаб исследования (в нем приняли участие 21 пациент, включая пятерых, которым проводилась комбинированная терапия с использованием накситамаба), полученные данные указывают на перспективную стратегию лечения нейробластомы.