Новое исследование могло пролить свет на причину сохранения в человеческом геноме мутации, увеличивающей вероятность развития тяжелого аутоиммунного заболевания – волчанки, несмотря на естественный отбор. Оказывается, это связано с эволюционным балансом: определенная восприимчивость к одному заболеванию компенсируется преимуществом в другой области.

Системная красная волчанка представляет собой сложное аутоиммунное расстройство, при котором иммунная система вырабатывает антитела, направленные против собственных тканей организма. Генетическая предрасположенность играет значительную роль в развитии этого заболевания, причем соответствующий вариант присутствует примерно у 70% населения планеты.

Почему этот генетический вариант, кажущийся невыгодным, не был исключен естественным путем из генома и, наоборот, получил широкое распространение? По мнению американских ученых, это может быть связано с тем, что он усиливает защиту организма от вирусных инфекций.

Ученые, статья которых вышла в издании American Journal of Human Genetics, исследование было сосредоточено на гене IRF7, который играет ключевую роль в противовирусном иммунитете. Белок, кодируемый этим геном, реагирует на чужеродную ДНК внутри клеток (признак вирусной инфекции), связываясь с ней и стимулируя выработку интерферонов первого типа – белков, запускающих иммунный ответ.

Важную роль в патогенезе системной красной волчанки играет сигнальный путь, опосредованный интерферонами первого типа. Клиницисты неоднократно отмечали стойкое повышение уровня этих веществ в крови у значительной части пациентов.

В рамках масштабного международного исследования, объединившего генетические данные тысяч людей с диагностированной системной красной волчанкой, авторы научной работы провели детальный анализ. Выявлено, что вариант гена IRF7, связанный с повышенным риском развития заболевания, демонстрирует неравномерное распределение: его распространенность достигает 98% среди восточноазиатского населения и составляет приблизительно 40% у людей африканского происхождения.

Для определения давности существования данного варианта гена IRF7 в человеческой популяции ученые провели анализ ДНК, полученных от древних останков, охватывающий временной промежуток, насчитывающий десятки тысяч лет. В результате исследования было установлено, что «волчаночная» версия гена была широко распространена уже в эпоху, относящуюся к десятому тысячелетию до нашей эры.

Экспериментальные исследования, проведенные с использованием различных типов клеток человека, продемонстрировали, что данный вариант гена IRF7 оказывает непосредственное влияние на клеточный иммунный ответ: кодируемый им белок проявляет повышенную способность к связыванию с ДНК в ядре клетки и стимулирует продукцию интерферона. Таким образом, у людей, несущих «волчаночную» версию гена, может наблюдаться более интенсивный интерфероновый ответ, который обеспечивает усиленную защиту от вирусных инфекций, но одновременно способствует чрезмерной активации иммунной системы.

Подтверждение данной гипотезы было получено в ходе экспериментальных исследований, проведенных на лабораторных мышах. Используя технологию редактирования генома CRISPR, ученые внесли изменения в мышиный ген IRF7, сделав его идентичным человеческому варианту, ассоциированному с волчанкой.

После воздействия химического соединения, вызывающего аутоиммунный процесс, у модифицированных грызунов наблюдалось значительно более высокое производство аутоантител по сравнению с контрольной группой обычных мышей. Вместе с тем, эти же животные продемонстрировали повышенную устойчивость к вирусу VSV: они быстрее избавлялись от вирусной инфекции в легких, чем немодифицированные особи.

Согласно заявлению исследователей, полученные данные свидетельствуют о важном биологическом компромиссе. Усиленный противовирусный иммунный ответ мог быть эволюционно выгодным для человека, особенно в периоды высокой распространенности инфекционных заболеваний и представлял собой фактор выживания. В связи с этим «волчаночный» вариант гена IRF7 сохранялся благодаря естественному отбору. Однако иммунная система, характеризующаяся повышенной чувствительностью к вирусным сигналам, может быть более склонна к переходу от защитной функции к самоагрессии и поражению собственных клеток и тканей.