Специалисты в области биоинженерии из Массачусетского технологического института выявили гены, защищающие бактерии от вирусов, и имеющие отличную от известных структур. В ходе исследования было обнаружено более 5000 возможных вариантов. Результаты лабораторных испытаний подтвердили эффективность 42 новых систем, что существенно увеличило перечень известных механизмов клеточной защиты.
Бактерии постоянно приспосабливаются к борьбе с бактериофагами (вирусами). Их иммунные механизмы, например, система CRISPR-Cas или рестрикционные ферменты, характеризуются высокой специфичностью на молекулярном уровне. Ранее ученые-биологи искали новые защитные гены, осуществляя ручную проверку участков ДНК, расположенных вблизи уже исследованных элементов, в так называемых «островках защиты». Такой подход не позволял выявлять отдельные гены и системы, находящиеся на мобильных участках генома (плазмидах). Вследствие этого значительная часть потенциальных защитных систем оставалась неизвестной науке.
Авторы исследования, опубликованного в журнале Science, для ускорения поиска они автоматизировали процесс. В результате была разработана модель машинного обучения DefensePredictor. В качестве основы для нее послужила белковая языковая модель ESM2. Она позволяет анализировать последовательности аминокислот, подобно тому, как текстовые нейронные сети обрабатывают слова. Обучение алгоритма проводилось на наборе данных, состоящем из 17 тысяч геномов прокариот. В этот набор вошли 15 тысяч известных защитных белков и 186 тысяч белков, выполняющих другие функции, чтобы программа смогла выявлять скрытые структурные закономерности.
Помимо информации о структуре белка, программа учитывала 119 геномных параметров, включая длину гена, расстояние до соседних генов и соотношение нуклеотидов. Обученная нейронная сеть была применена к данным, полученным из 69 штаммов кишечной палочки ( Escherichia coli). Программа определила сотни вероятных иммунных белков.
Для оценки корректности прогнозов, исследователи выбрали 94 системы, демонстрирующие незначительное сходство с известными защитными структурами. Специалисты создали эти гены искусственно, встроили их в восприимчивый штамм кишечной палочки и предприняли попытку заразить бактерии набором из 24 различных вирусов.
Результаты лабораторных испытаний продемонстрировали, что алгоритм оказался действенным: 42 из 94 спрогнозированные системы (45%) обеспечили защиту бактерий от вирусных фагов. Исследователи выявили 15 белковых структурных элементов, ранее не ассоциировавшихся с иммунными процессами (в частности, это металлофосфатазы и фосфатазы, содержащие HAD-домен). Было установлено, что почти половина недавно обнаруженных защитных генов функционирует за пределами традиционных «островков иммунитета», нередко располагаясь в мобильных генетических структурах, таких как плазмиды).
Система DS-8 включает в себя участок, схожий с человеческим белком SMPDL3A. У людей этот фермент играет роль во врожденном иммунном ответе, что свидетельствует о существенных эволюционных взаимосвязях между бактериальной защитой и защитными механизмами человека. Еще одна система функционирует по схеме «токсин-антитоксин»: при проникновении вируса в клетку она активирует механизм быстрого саморазрушения, препятствуя репликации фага и, таким образом, сохраняя остальные клетки колонии.
Применив модель к тысяче случайных геномов других микроорганизмов, авторы обнаружили более 5200 новых потенциальных систем защиты. Более 3000 из них не имеют структурного сходства с ранее известными белками.
Согласно результатам работы алгоритма, бактерии демонстрируют огромный и разнообразный комплекс защитных механизмов против вирусов. Более глубокое исследование выявленных систем позволит уточнить представления о постоянной борьбе между вирусами и микроорганизмами, а также отследить развитие иммунитета от прокариот до высших животных.