Исследователи сконструировали управляемый светом механизм переключения на уровне молекул, который позволяет целенаправленно разрушать глюкокортикоидный рецептор и тем самым снижать устойчивость раковых клеток к лечению. Под воздействием стрессовых гормонов организма эти клетки временно входят в состояние анабиоза, становясь невосприимчивыми к обычной химиотерапии и иммунотерапии, а впоследствии могут спровоцировать метастатическое распространение через продолжительный период времени.

Основная причина того, что опухоль «скрывается», заключается в функционировании глюкокортикоидного рецептора (GR). Именно этот белок реагирует на гормоны стресса и переводит раковые клетки в состояние пониженного энергопотребления и повышенной способности к выживанию. Невозможность простого блокирования этого рецептора во всем организме с помощью обычных медикаментов обусловлена его критической важностью для функционирования здоровых тканей; системное подавление приведет к выраженной токсичности организма.

Для преодоления этой трудности международная группа ученых, возглавляемая Катарина Гапп из Швейцарской высшей технической школы Цюриха, разработала технологию photoPROTAC – светочувствительные молекулы-химеры. Они объединяют два функциональных участка: один связывается с рецептором GR, а второй привлекает внутриклеточный комплекс для утилизации белков (протеасому), который полностью разрушает целевой белок. В структуру этой молекулы интегрирован специальный химический переключатель – производное арилазопиразола.

Суть инновации заключается в определенной конфигурации пространства. В исходном состоянии (E-изомер) данная молекула обладает оптимальной длиной, эффективно соединяет необходимые элементы и стимулирует клетку к уничтожению рецепторов GR. Однако воздействие слабого ультрафиолетового излучения приводит к мгновенному изгибу переключателя, сжатию молекулы (переходу в Z-изомер), что делает ее полностью неактивной и лишает способности оказывать негативное влияние на белки. опубликованы в научном журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Исследования на культурах клеток злокачественных новообразований легкого окончательно доказали обоснованность подхода. Применение действующего вещества приводило к снижению концентрации рецепторов стресса в клетках более чем на 60%, что вызывало деструкцию защитных генетических механизмов опухолевых образований и возвращало их в состояние, восприимчивое к лечению. Высокая специфичность системы была подтверждена: молекулы воздействовали исключительно на рецепторы GR, не оказывая влияния на соседние белковые структуры.

Специалисты отметили, что подобная филигранность воздействия даст возможность активировать лекарственный препарат с помощью фокусированного лазерного излучения только в области пораженного участка, тем самым обеспечивая надежную защиту здоровых тканей организма от нежелательных последствий.