Ученые из ИТМО первыми в мире определили новый механизм действия противоопухолевого препарата иринотекана. Ранее считалось, что он воздействует только на один белок, отвечающий за структуру ДНК и участвующий в развитии рака. С помощью молекулярного моделирования химики установили, что иринотекан также способен подавлять активность другого белка – А2В1, который вовлечен в развитие рака прямой кишки, рака легких и других онкологических заболеваний. Это открытие позволит разрабатывать более действенные лекарственные средства для таргетной терапии рака, обладающие меньшим количеством побочных эффектов. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда, опубликованы в журнале Journal of Chemical Information and Modeling.
Белки выполняют ключевые функции в организме, обеспечивая формирование, развитие и регенерацию клеток. Однако некоторые белки также могут быть вовлечены в развитие и прогрессирование заболеваний, включая рак. При разработке лекарственных средств для лечения этого заболевания исследователи стремятся найти вещества, способные нейтрализовать белок, вызывающий патологию – то есть соединяться с ним и снижать его активность, препятствуя дальнейшему росту опухоли. В последнее время ученые активно исследуют открытый в 2011 году белок hnRNPA2B1 или A2B1, который влияет на развитие рака прямой кишки, рака легких и карциномы. Исследования показывают, установлено, что уровень этого белка существенно возрастает в раковых клетках и играет важную роль в их сохранении. Белок A2B1 представляется перспективной биологической мишенью, способной расширить возможности противораковой терапии. Тем не менее, до недавнего времени в базе данных отсутствовали сведения о соединениях, способных взаимодействовать с белком А2В1.
Сотрудники ИТМО, используя методы компьютерного моделирования, выявили лекарственное соединение, которое, предположительно, может подавлять развитие раковых клеток при взаимодействии с белком А2В1. Оказалось, что это известный противоопухолевый препарат – иринотекан.
При выборе лекарственного соединения химики опирались на информацию о взаимодействии производной иринотекана с родственным А1 белком – А2В1. Камптотецин, известный своей способностью эффективно связываться с А1, также признан биологически активным веществом, демонстрирующим противоопухолевую активность при раке молочной железы, яичников, толстой кишки, легких и желудка. В качестве эталона, с которым проводилось сравнение иринотекана, исследователи использовали это соединение.
Чтобы оценить взаимодействие белков и лекарственных веществ, исследователи применили два подхода, основанных на компьютерном моделировании: молекулярный докинг и молекулярная динамика. С помощью молекулярного докинга ученые определяли оптимальное расположение трехмерных структур белка и молекулы, обеспечивающее их плотное соединение и формирование стабильного комплекса, а молекулярная динамика позволяла оценить, насколько устойчив этот комплекс в процессе времени.
Согласно компьютерному моделированию, лекарственная молекула демонстрирует прочное взаимодействие с белком, превосходя по эффективности референсную молекулу. В частности, в ходе одного из моделирований константа связывания с белком (которая указывает на более прочное связывание при меньшем значении) составила 25 наномоль для нового соединения с иринотеканом и 26 наномоль — для известного соединения с камптотецином. Химики проверили результаты молекулярного моделирования в ходе экспериментальных исследований, используя ранее разработанную методику фиксации белков на сенсоре таким образом, чтобы белки сохраняли свои свойства и структуру и оставались пригодными для исследований.
«Мы провели исследование взаимодействия двух молекул, обладающих противораковыми свойствами, с белками, играющими ключевую роль в развитии раковых заболеваний. В результате мы выяснили, что иринотекан, являющийся противораковым препаратом, воздействует на дополнительную мишень — белок А2В1. Предполагается, что блокируя данный белок с помощью уже существующего лекарственного средства, можно добиться селективного замедления роста различных форм рака и применить менее агрессивное лечение для пациента, например, с применением пониженных доз радиации» , — пояснила Ольга Волкова, аспирант Научно-образовательного центра инфохимии ИТМО и первый автор публикации.
В рамках своего исследования ученые применяют международные базы данных, содержащие информацию о лекарственных средствах и биологически активных веществах, включая данные Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA). В дальнейшем авторы намерены установить, каким образом другие препараты, представленные в этой базе данных, взаимодействуют с белком А2B1.
«В настоящее время проводится отбор из базы данных, содержащей тысячи лекарственных соединений. Для этого используется программа молекулярного докинга GNINA и пакета для молекулярной динамики Gromacs проведем компьютерное моделирование для каждого соединения и получим список из наиболее перспективных, которые затем можно будет проверить экспериментально. Мы надеемся, что сможем найти другие перспективные молекулы с меньшей токсичностью, которой обычно обладают противораковые препараты» , — по словам Анастасии Серовой, студентки научно-образовательного центра инфохимии ИТМО и одного из авторов статьи.
Исследование поддержано грантом РНФ № 22-65-00022.
Сообщение поступило из пресс-службы Университета ИТМО