Специалисты из Медицинской школы Перельмана, расположенной при Пенсильванском университете обнаружили, определяющим фактором является равновесие между активностью генов и клеточными процессами, контролирующими структуру и организацию ДНК, поскольку именно оно влияет на то, будут ли гены перемещены к краю ядра, где они, как правило, не проявляют активности.
В исследовании, опубликованном в журнале Molecular Cell, исследование, проведенное группой ученых, выявило, что при атаксии Фридрейха (АФ), редком наследственном нейродегенеративном и кардиомиопатическом заболевании, этот механизм оказывается нарушенным. При этом восстановление баланса, лежащего в основе этого механизма, способно частично восстановить функцию гена, ответственного за развитие заболевания.
«Исследования демонстрируют, что речь не идет о выборе между двумя альтернативами, — отмечает Раджан Джайн, кандидат медицинских наук и старший автор исследования. — Активность генов и механизм, отвечающий за сворачивание ДНК, работают вместе, как регулируемые переключатели, определяя, где в ядре находятся гены и могут ли они функционировать должным образом».
В ядре каждой клетки ДНК не располагается случайным образом. Вместо этого хромосомы тщательно организованы в трехмерном пространстве. Гены, находящиеся вблизи ядерной ламины – структуры, поддерживающей внутреннюю поверхность ядра, – как правило, демонстрируют меньшую активность, тогда как гены, расположенные ближе к центру ядра, более активны. Эта тенденция наблюдается учеными на протяжении многих лет, однако до недавнего времени механизм, определяющий активность генов, оставался неясным.
В ходе исследования ученые обратили внимание на два основных процесса: транскрипция, представляющая собой считывание гена для синтеза РНК, и когезин – белковый комплекс, обеспечивающий упорядочивание ДНК, сворачивая ее в петли и соединяя разные участки генома в трехмерном пространстве.
Используя технологии, основанные на CRISPR, исследователи продемонстрировали, что блокирование транскрипции приводит к перемещению некоторых генов к ядерной мембране — области, участвующей в подавлении активности генов. Кроме того, гиперактивный белок когезин, который нарушает организацию ДНК в ядре, вытесняет гены к периферии ядра и подавляет их экспрессию. Восстановление транскрипции и уменьшение активности когезина способны вернуть гены в центральную часть ядра и активировать их экспрессию.
Ученые используют термин «реостат» для описания этого явления, проводя параллель с диммером, который позволяет плавно изменять положение и активность генов, а не просто активирует или деактивирует их.
Для создания модели заболевания исследователи остановились на атаксии Фридрейха, так как ее ключевая особенность заключается в аномальном снижении активности определенного, детально изученного гена: FXN, который служит матрицей для синтеза белка фратаксина. У людей, страдающих атаксией Фридрейха, в гене присутствует повторяющийся участок ДНК FXN препятствует активности гена, резко снижая уровень фратаксинов и вызывая тяжелые неврологические и кардиологические симптомы.
Когда исследователи изучали FXN в клетках пациентов с ретинобластомой, они обнаружили, что этот белок чаще находится на ядерной мембране. Такое аномальное расположение может быть связано с низкой активностью гена. Ученые снизили уровень когезина в клетках ретинобластомы, и ген FXN переместился с ядерной мембраны внутрь клетки. Это сопровождалось значительным повышением уровня FXN, несмотря на то, что основная мутация ДНК осталась.
«Полученные данные указывают на то, что угнетение активности гена, связанного с атаксией Фридрейха, возрастает в зависимости от локализации гена в ядре клетки, — отмечает Эшли Карней, ведущий автор исследования. — Изменив это расположение, мы можем частично восстановить активность FXN в пораженных клетках».
Предварительные результаты, хотя и не являются способом лечения, демонстрируют, что организация генома может играть роль в развитии болезней. Это открывает многообещающую возможность: в будущем терапевтические подходы могут быть направлены на изменение структуры ДНК в ядре клетки.
[Фото: freepik.com / Magnific.com]