Яд пауков на протяжении долгого времени считается важным источником различных химических веществ, позволяющих исследователям влиять на клетки нервной системы. Новое исследование, проведенное учеными из Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и МФТИ совместно с коллегами, стало очередным в серии публикаций, посвященных муринотоксинам – соединениям с уникальной структурой и фармакологическими свойствами, выделенным из паучьего яда Pterinochilus murinus. Открытие нового класса пептидных токсинов дает возможность разрабатывать молекулярные инструменты для нейробиологических исследований и создавать лекарственные препараты для терапии заболеваний мозга. О результатах исследования сообщается в журнале Cellular and Molecular Life Sciences.
Для поддержания жизнедеятельности клеток необходима согласованная работа специализированных переносчиков, каналов и насосов, обеспечивающих транспорт через мембраны. Так, сбои в перемещении ионов через клеточную мембрану становятся причиной различных заболеваний, затрагивающих сердце, мышцы и мозг. С целью восстановления этих процессов фармакологи разрабатывают соединения, способные влиять на состояние белков-переносчиков и ионных каналов.
Природные токсины особенно эффективны в решении этой задачи. Благодаря эволюционному отбору они избирательно и действенно модифицируют работу ионных каналов, например, блокируют их. За сотни миллионов лет живые организмы создали множество веществ, воздействующих на различные биологические процессы, включая ионный транспорт. В природе эти ядовитые соединения помогают животным обездвиживать и уничтожать добычу, обеспечивать себе защиту или решать другие важные задачи.
В лабораторных условиях токсины способны трансформироваться в терапевтические препараты для использования в медицине. Особенно перспективными в этой области являются пептиды – небольшие белковые молекулы. Препараты на основе пептидов отличаются высокой эффективностью и избирательностью действия при минимальной токсичности. В настоящее время в мире одобрено к использованию несколько десятков лекарственных средств пептидной природы, более ста находятся в стадии клинических испытаний, а несколько сотен – в доклинической фазе. Поиск подобных перспективных соединений продолжают ученые из МФТИ, ГНЦ ИБХ РАН и других российских исследовательских центров. Они уже исследовали и задокументировали воздействие целого ряда природных компонентов, полученных из разнообразных ядовитых организмов. На этот раз внимание исследователей было привлечено к пептидам, содержащимся в яде паука-птицееда Pterinochilus murinus, которое также называют «оранжевая кусачая штучка» из-за своего цвета и склонности к агрессии.
Пептиды, представленные в статье, получили название муринотоксинов, в честь паука, из яда которого они были выделены. Отличительной чертой этих соединений является их механизм действия, который отличается от того, как функционируют ранее известные паучьи токсины, и демонстрирует сходство с активными компонентами яда скорпионов. Кроме того, муринотоксины характеризуются уникальной аминокислотной последовательностью и трехмерной структурой. Исследования, направленные на изучение принципов их действия, выявили, что эти новые токсины препятствуют работе определенной группы калиевых каналов, непосредственно влияя на перемещение ионов калия через мембранные белки.
«Ранее в лаборатории нобелевского лауреата Родерика Маккиннона были охарактеризованы токсины пауков, воздействующие на потенциал-чувствительные домены некоторых калиевых каналов. Спустя 30 лет после этого открытия мы впервые обнаружили новый уникальный класс пептидов пауков, которые не только ингибируют калиевые каналы посредством альтернативного механизма, но и демонстрируют ранее не описанную пространственную организацию. Эти соединения являются поровыми блокаторами ключевых изоформ потенциал-чувствительных калиевых каналов центральной и периферической нервной системы, играющих важнейшую роль в нейропередаче и представляющих собой перспективные фармакологические мишени при таких состояниях, как эпилепсия» , – пояснил Алексей Кузьменков, старший научный сотрудник лаборатории молекулярных инструментов для нейробиологии ГНЦ ИБХ РАН.
«Уникальная фармакология муринотоксинов, по нашему мнению, обусловлена их необычной пространственной организацией. Полипептидная цепь формирует ранее не встречавшийся мотив, получивший название «дисульфид-сцепленная шпилька». Пептиды, содержащие данный мотив, могут служить компактным молекулярным каркасом для перспективных биоинженерных разработок» , – по словам Александра Василевского, доцента кафедры физико-химической биологии и биотехнологии МФТИ, заведующего лабораторией молекулярных инструментов для нейробиологии ГНЦ ИБХ РАН.
В исследовании, помимо специалистов из ГНЦ ИБХ РАН и МФТИ, были задействованы их коллеги из Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины им. Н.Н. Лопухина Федерального медико-биологического агентства, Московского зоопарка, Лёвенского католического университета (Бельгия) и Вуллонгонгского университета (Австралия).
Кузьменков А.И., Иунусова В.А., Лушпа В.А. и др. Пептиды из яда пауков с уникальной структурой избирательно блокируют калиевые каналы типа Shaker. Cell. Mol. Life Sci. 82, 300 (2025). https://doi.org/10.1007/s00018-025-05778-7
Информация предоставлена Центром научной коммуникации МФТИ