Даже несмотря на плотную упаковку и защиту внутри клеточного ядра, ДНК подвержена повреждениям. Эти повреждения могут быть вызваны как обычными метаболическими процессами, так и внешними факторами, например, воздействием радиации или химических веществ. Для защиты от этого клетки используют комплексную систему механизмов восстановления. Если эти системы оказываются неэффективными, повреждения ДНК начинают накапливаться, что приводит к нарушению клеточной функции и способствует развитию раковых заболеваний, старению и дегенеративным процессам, сообщается на сайте Франкфуртского университета Гёте.
Среди наиболее опасных видов повреждений ДНК выделяют ДНК-белковые сшивки – соединения белков с молекулами ДНК. Образование таких сшивок может быть вызвано употреблением алкоголя, воздействием формальдегида или других альдегидов, а также дефектами ферментов, ответственных за процессы репликации и восстановления ДНК. ДНК-белковые сшивки способны вызывать критические ошибки при клеточном делении и нарушать репликацию ДНК, что создает серьезную опасность для сохранности генома.
Фермент SPRTN осуществляет расщепление ДНК-белковых сшивок. Дисфункция SPRTN, например, вызванная мутациями, способна спровоцировать у людей подросткового возраста деформации костной ткани и онкологические заболевания печени. Данное редкое генетическое расстройство, известное как синдром Руйса-Алфса, до сих пор недостаточно изучено, и эффективного лечения для него не разработано.
Ученые во главе с профессором Иваном Дикичем из Университета Гёте провели исследование, которое показало, что дефицит функционального фермента SPRTN влечет за собой не только скопление поврежденной ДНК в ядре клетки. Эксперименты с клеточными культурами и генетически модифицированными мышами позволили установить, что ДНК из ядра проникает и в цитоплазму.
Клеточный механизм идентифицирует ДНК, находящуюся в цитоплазме, как признак угрозы, поскольку она, как правило, возникает в результате вирусной инфекции, бактериального вторжения или злокачественного перерождения. Следовательно, ДНК в цитоплазме запускает защитные процессы клетки, активируя сигнальный путь cGAS-STING. Помимо этого, клетка высвобождает сигнальные молекулы, которые привлекают иммунные клетки, что может спровоцировать длительное воспаление.
Учёные из Франкфурта установили, что хроническое воспаление наиболее интенсивно проявляется у эмбрионов мышей и не исчезает с возрастом, в особенности в органах дыхания и печени. Это приводило к преждевременной смерти мышей или к развитию признаков ускоренного старения, напоминающих симптомы, характерные для синдрома Руйса-Алфса у людей. Прекращение данной иммунной реакции позволило смягчить многие из этих симптомов.
«По словам Дикича, не восстановленные связи между ДНК и белками приводят к серьезным системным последствиям. Они не просто дестабилизируют геном, но и провоцируют хроническое воспаление, способное оказать значительное воздействие на продолжительность жизни».
По мнению врача и молекулярного биолога, существует возможность создания новых методов лечения. Помимо синдрома Руйса-Алфса, другие редкие генетические заболевания также могут быть связаны с ДНК-белковыми сшивками, что делает их перспективными мишенями для терапии. Проведенное исследование стало важным шагом в разработке будущих методов лечения таких заболеваний. В ходе изучения механизмов, вызывающих редкие заболевания, была выявлена взаимосвязь между повреждением ДНК, воспалительными процессами и продолжительностью жизни. Это также позволяет лучше понять биологические процессы, связанные со старением. Статья опубликована в журнале Science.
[Фото: Институт биохимии II, Университет Гёте, Франкфурт ]