Исследователи Стокгольмского университета впервые получили изображение атомной структуры SMUG1 — фермента, который помогает клеткам восстанавливать поврежденную ДНК. Это открытие позволяет по-новому взглянуть на то, как клетки распознают и удаляют вредные основания ДНК, и может помочь в разработке лекарств, направленных на восстановление ДНК.
«По словам профессора Пола Стенмарка, руководившего исследованием, эти структуры позволяют подробно изучить взаимодействие человеческого белка SMUG1 с поврежденной ДНК и понять, как происходят начальные стадии ее восстановления.
ДНК подвергается постоянному повреждению как в результате естественных клеточных процессов, так и под влиянием внешних факторов, включая лечение раковых заболеваний. Неустраненные повреждения могут вызвать необратимые мутации. SMUG1 – один из ферментов, ответственных за восстановление ДНК, он удаляет урацил и связанные с ним поврежденные основания из ДНК. Урацил – одно из четырех нуклеотидных оснований, которое обычно присутствует в РНК, и его наличие в ДНК может вызвать серьезные, необратимые последствия, поэтому устранение урацила SMUG1 является необходимым.
До настоящего времени у исследователей отсутствовала подробная трехмерная модель SMUG1 человека. В ходе нового исследования, опубликованном в журнале Nature Communications, первые структуры данного фермента, представленные в работе, демонстрируют SMUG1 в различных конфигурациях: в изолированном виде, в комплексе с молекулами урацила и 5-фторурацила, и при взаимодействии с двухцепочечной ДНК.
5-фторурацил — это цитостатический препарат, который часто применяется в терапии онкологических заболеваний. После включения в структуру ДНК, фермент SMUG1 устраняет его. Учитывая, что SMUG1 участвует как в репарации ДНК, так и в процессах, связанных с развитием рака, новые соединения открывают перспективы для создания лекарств, воздействующих на этот фермент.
В работе также впервые продемонстрирована совместная нейтронная и рентгеновская структура белка, связывающего ДНК. Это позволяет получить уникальные сведения о расположении протонов и водородных связей в активном центре фермента — сведения, которые не всегда удается получить с помощью только рентгеновской кристаллографии, отмечает профессор Пол Стенмарк.
Анализ полученных данных позволил всесторонне изучить процесс восстановления поврежденной ДНК белком SMUG1. Эта информация также может быть использована для создания лекарственных средств, воздействующих на данный механизм восстановления ДНК.
[Фото: Julian Ludäscher/Stockholm University]