Scienty

Эпигенетика – это наука о механизмах, регулирующих активность генов, не изменяя при этом сами генетические последовательности. Ее важность сравнима с генетикой, поскольку она объясняет, как одни и те же гены могут проявляться по-разному в разных клетках или организмах.
Влияние эпигенетических факторов на отдельный организм и популяции может быть существенным.
Могут ли мы управлять этими факторами? Каковы разработки в этой области России?
Ответы на эти вопросы дает Сергей Львович Киселев, доктор биологических наук, заведующий лабораторией эпигенетики ИОГен РАН.

— Наше предыдущее взаимодействие состоялось в 2021 году, в период пика пандемии COVID-19. Тогда мы говорили о том, способна ли онлайн-жизнь уничтожить человечество как социальную группу. Мне виделось, что даже после завершения пандемии наша жизнь продолжит существовать преимущественно в онлайн-формате. И мои предсказания сбылись. Как вы думаете, человечество не исчезло как социум?

— Мы анализируем относительно небольшой период времени – всего несколько лет. Однако уже сегодня наблюдается тенденция к возвращению в оффлайн для личного общения. Это проявляется даже среди сотрудников офисов, где всё чаще требуется личное присутствие. Несмотря на то, что развитие цифровых технологий и быстрый темп жизни способствуют сохранению виртуального общения, я по-прежнему убеждён: живое общение и социализация крайне важны. Возможно, это менее значимо для молодого поколения, но для людей старшего возраста именно непосредственный социальный контакт незаменим для поддержания нормальной работы мозга. Это необходимо для того, чтобы долголетие было полноценным и здоровым. Танцы – эффективное средство профилактики болезни Паркинсона. Но как танцевать, не социализируясь?

— Я возглавляю лабораторию эпигенетики, которую организовал лично. На мой взгляд, эта лаборатория играет ключевую роль, поскольку?

— Первоначально лаборатория носила название «Генетические основы клеточных технологий», что отражает суть проводимых нами экспериментальных работ. Однако, крайне важно учитывать эпигенетику, поскольку именно она определяет развитие клетки: когда и как ей дифференцироваться, как определить свою специализацию и как поддерживать е.

— Термин «эпигенетика» относительно нов, и хотя генетика хорошо знакома многим, суть эпигенетики понимают немногие.

— Этот термин появился приблизительно в то же время, что и генетика. Однако существовала генетика Менделя, которую мы сейчас именуем генетикой, но тогда она не имела такого названия. Оба термина — «генетика» и «эпигенетика» — были сформулированы в XX веке, причем эпигенетика появилась на два десятилетия позже генетики. Эпигенетика была введена для описания того, как генетика взаимодействует с окружающей средой. Генетика не может существовать вне влияния окружающей среды. Это влияние, подобно генетическим и эпигенетическим факторам, передается по наследству. Однако есть разница: генетические мутации сохраняются на протяжении многих поколений, а эпигенетические изменения носят временный характер и могут исчезнуть при изменении внешних условий. Тем не менее, недавние исследования демонстрируют, что эпигенетические изменения могут сохраняться у человека и через несколько поколений. Исследование, проведенное в конце 2025 года, показало, что эпигенетические метки, возникшие у людей после пережитых резни 1980 г. и репрессий Сирийской революции 2011 г., передаются от бабушек до внуков.

— А что это за метки и как вы их определяете?

— Подобно тому, как сама молекула ДНК, являющаяся хранителем генетической информации, и содержащийся в ней генетический код не изменяются, возникают химические модификации оснований, которые влияют на интерпретацию этого кода. В качестве иллюстрации можно привести известный пример: «Казнить нельзя помиловать». Если рассматривать всю фразу как последовательность букв генетического текста, то она остаётся неизменной. Однако, изменение расстановки знаков препинания кардинально трансформирует эпигенетический контекст, полностью меняя смысл генетического текста, и этот эффект передается по наследству.

— Можно ли утверждать, что генетическая предрасположенность к страху присутствует в ДНК этих людей?

— Мы не можем с уверенностью утверждать это, поскольку необходимы полногеномные исследования, охватывающие значительную выборку людей, и они стали возможны лишь недавно. К счастью, сохранились материалы 1980-х годов, содержащие свидетельства бабушек. В тот период они были беременны и подвергались насилию, что оказало влияние как на них самих, так и на их еще не рожденных детей. Безусловно, эти признаки со временем ослабевают, однако они сохраняются как минимум в течение трех поколений. Результаты исследований в этой области неоднозначны. Ранее предполагалось, что определенные гены или генетические последовательности могут быть связаны с насилием. Но это утверждение не учитывало роль эпигенетики, которая, вероятно, вносит больший вклад. Чтобы оценить масштаб этого влияния, требуется проследить дальнейшую судьбу этих детей: какую жизнь они проживут, в какое окружение попадут, будет ли это окружение благоприятным или агрессивным, и как проявятся эти маркеры, которые они до сих пор несут. Мы находимся лишь в начале пути, и для получения более надежных результатов потребуется еще около 20 лет.

— Зачастую можно встретить утверждения о том, что пережившие сталинские репрессии в нашей стране, передали своим потомкам страх на генетическом уровне. Действительно ли все люди восприимчивы к этому унаследованному страху?

— Ранее подобные исследования не проводились, однако нельзя исключать и влияние эпигенетических факторов. Тем не менее, социокультурный аспект играет более значительную роль. Ярким примером является голод во время Второй мировой войны в 1945 году в Нидерландах, который привёл к гибели около 20 тысяч человек. Дети, вынашивавшиеся в этот период, впоследствии столкнулись с ожирением и нервными расстройствами. При этом генетически они были абсолютно здоровы, что также свидетельствует о влиянии эпигенетики.

— Наша лаборатория проводит исследования в области нейродегенеративных заболеваний. Пожалуйста, послушайте.

— В настоящее время это стало значимой проблемой во всем мире, обусловленной ростом продолжительности жизни. Наше внимание было сосредоточено на нескольких патологиях. В частности, наиболее детально исследовано заболевание Гентингтона, также известное как хорея Гентингтона.

— Не все знают, что это такое.

— Ее также называют пляской святого Витта. Это связано с геном гентингтин, который ассоциируется с этим заболеванием. По сути, все мы в определенной степени восприимчивы к этой патологии, поскольку в указанном гене есть определенная область, где генетический код повторяется несколько раз. Если у человека до 35 таких повторов, то болезнь в течение жизни не проявляется, а при, к примеру, 37 – уже наблюдаются признаки заболевания: отмирание определенных нейронов головного мозга, в результате чего теряется множество функций организма. Скорость развития заболевания зависит от количества этих повторов: при небольшом их количестве повторов это может занять 5–7 лет, однако бывает и стремительное развитие недуга, приводящее к летальному исходу, главным образом из-за невозможности дыхания.

— Каковы результаты вашего исследования?

— Мы приняли решение о создании лабораторной модели данной патологии. Для этого была использована хорошо известная технология репрограммирования клеток. Известно, что при появлении признаков заболевания обычно уже повреждено значительное количество нейронов головного мозга. Однако время начала развития болезни остается неизвестным. Мы получили клетки крови и кожи от пациентов, страдающих болезнью Гентингтона и являющихся носителями мутаций в этом гене, и репрограммировали их в лабораторных условиях до так называемого плюрипотентного состояния. Это состояние соответствует раннему эмбриону, приблизительно пятидневного возраста, и именно на этой стадии клетки способны эффективно поддерживаться и размножаться в лабораторных условиях. Следующим этапом стала разработка методики, содержащей информацию о том, как направить эти клетки в нейроны — то есть обеспечить работу эпигенетических механизмов таким образом, чтобы эмбриональные клетки трансформировались в специализированные нейроны, подверженные дегенерации. Мы разработали такую методику и приступили к изучению различий между нормальными нейронами, полученными от здорового человека, и теми, что были получены от пациентов.

— Сколько времени было затрачено на проведение данного исследования?

— Ориентировочно шесть месяцев. Это весьма сжатый период. Однако, даже за столь короткое время нам удалось выявить различия между нормальным и патологическим состоянием внутри клетки, основываясь на различных показателях. Единственное, что не было зафиксировано: клетки не подвергались гибели.

— А почему они не гибли?

— Причиной послужило то, что ожидание было необходимо. Однако такая привилегия, как ожидание в течение тридцати лет, пока они не погибли бы сами, нам была невозможна. Поэтому мы прибегли к ухищрению — искусственному ускорению старения.

Мы внесли вещества, выделенные из нейронов здорового человека, в среду, содержащую нейроны пациента, страдающего болезнью Гентингтона. В результате было отмечено различие: нейроны, полученные от здорового донора, также подвергались гибели, однако клетки, полученные от больных, умирали значительно быстрее. Чтобы углубить исследование, мы решили разработать специфические последовательности для молекул рибонуклеиновой кислоты – РНК этого гена, выполняющего роль посредника между ДНК и белком. Когда РНК находится в цитоплазме и происходит синтез белка, она формирует определенные структуры. Мы стремились установить, чем отличается нормальная РНК от патологических структур, образованных РНК с геном Гентингтона. Мы провели анализ их химического состава и изучили механизмы их функционирования. Это позволило нам понять причины и начало развития патологии, а также выявить несколько перспективных терапевтических подходов.

— Какие возможности предоставляют эти инструменты? Уже началось ли их применение?

— Конкретно эти разработки не были запатентованы, хотя одна из них прошла процедуру патентования. В настоящее время над ней работает фармацевтическая компания, которая занимается её продвижением, однако дополнительная информация недоступна — это конфиденциальная информация.

— Могу ли я рассказать о ваших интересных разработках в области офтальмологии.

— И таким образом вы сможете излечивать людей?

— Да. Однако первое препятствие, с которым мы столкнулись, заключалось в том, что мы не смогли выявить у них мутации в генах, наиболее часто ассоциирующихся с болезнью Штаргардта. Мы предпринимали попытки обнаружить их, но ни один из известных генов не был найден. Мы потратили значительное время, и в конечном итоге обнаружили мутацию, но в совершенно ином гене, который связан с другой патологией. Мы приложили немало усилий — и в конце концов, с помощью CRISPR-Cas, который тогда уже появился…

— Способ, удостоенный Нобелевской премии.

— Вы абсолютно правы. Благодаря этому методу, мы осуществили редактирование генома указанного гена. Однако к моменту завершения нашей работы стали доступны результаты клинических испытаний, проводимых в других странах, касающихся лечения амавроза Лебера — заболевания, при котором происходит разрушение той же области сетчатки. Наше исследование потребовало пяти-шести лет, мы испытывали финансовые трудности, но сделали все, что было в наших силах. Аналогичный опыт у нас был с лечением моногенного диабета: мы также взяли клеточный образец, провели репрограммирование, исправили мутацию в гене инсулина и продемонстрировали нормальную секрецию. Для этого пациента были подготовлены клетки, готовые для трансплантации и восстановления функции. Но для продвижения вперед — даже для проведения доклинических исследований, — необходимо время и существенно большие ресурсы.

— Какое преимущество дает использование РНК, а не вирусов для перепрограммирования клеток, как это делают другие ученые?

— Изначально наша работа была связана с вирусами. Синъя Яманака, разработчик этой технологии, предоставил свои лентивирусы, которые мы использовали для внесения изменений. Стало ясно, что такая репрограммировка возможна. Честно говоря, я не был в ней уверен.

— Почему?

— Складывалось впечатление, что это алхимический процесс — преобразование свинца в золото. Сегодня создание золота из свинца вполне возможно, но для этого требуется значительное количество энергии, необходимое для работы ускорителя. В то время я не мог поверить в возможность подобного, пока не убедился в этом на собственном опыте. С другой стороны, я осознал, что подобное репрограммирование с использованием РНК выглядит более естественным – это похоже на возврат к исходному состоянию, когда сильно специализированные клетки возвращаются в недифференцированное состояние. В нашем организме такие клетки присутствуют в виде клеток зародышевого пути, которые сохраняются. Поэтому, теоретически, это возможно. Но это лишь сегодняшние размышления, а тогда я не верил. Тем не менее, все получилось успешно, и тогда же мы начали попытки репрограммирования с помощью РНК и даже подали заявку на патент.

— Неужели на этом пути не возникало сложностей?

— Нам пришлось преодолеть значительные сложности, так как любая клетка проявляет естественную иммунную реакцию на РНК, что приводит к её гибели. Лишь через четыре года были разработаны белковые молекулы, созданные не нами, а другими учеными. Эти молекулы подавляли иммунный ответ, что позволило успешно провести репрограммирование с использованием РНК.

— Но в чем тут преимущество?

— Вирус интегрируется в геном, причем место встраивания остается неизвестным. Это создает потенциал для нарушения процессов, поскольку повреждается целостность генома. Использование производных этих клеток в терапевтических целях сопряжено с повышенным риском нежелательных последствий. В структуре вируса содержатся гены, отвечающие за репрограммирование и транскрипционные факторы, которые, как правило, должны быть инактивированы в процессе репрограммирования. Однако, при дифференцировке клеток и эпигенетическом перенаправлении их развития, эти гены могут вновь активироваться, что также может привести к неблагоприятным последствиям.

— В нашей стране успешно создаются вакцины на основе вирусов. Однако, согласно вашим словам, это может повлечь за собой нежелательные последствия, что вызывает опасения.

— Разработка противоопухолевых вирусов – позитивное явление. Эти вирусы способны проникать в опухолевые клетки, приводя к их гибели. При этом стоит отметить, что они не способны интегрироваться в геном.

— При создании вирусов Яманаки применялись живые вирусы?

— Им также не позволено самовоспроизводиться и вырезать участки ДНК, но они все равно внедряются и изменяют геном. Мы же стремимся исправить геном. Не стоит опасаться ни вакцин, ни онколитических вирусов. В основном это те, которые даже не интегрируются в геном, это им не требуется.

— Вы упомянули о приглушении функций иммунной системы. Это может представлять угрозу?

— Речь идет не об иммунной системе в целом, а об иммунной системе клетки, подвергающейся репрограммированию. Мы не говорим о репрограммировании всего организма. Более того, это кратковременное подавление врожденного иммунитета, необходимое для прохождения клеткой стадии репрограммирования. После этого эффект устраняется. Но что ценно в данном случае – это молекула рибонуклеиновой кислоты: ее продолжительность жизни невелика – от получаса до полутора часов. Она не внедряется в клетку, а полностью исчезает, поскольку она расщепляется и разрушается различными рибонуклеазами. Это обычный механизм клеточного оборота, поскольку РНК у нас выступает в роли временного посредника между ДНК, которая существует постоянно, и белком. Таким образом, клетка сама контролирует, нужна ли ей долгоживущая РНК. Это существенное преимущество репрограммирования с помощью РНК.

— Мы разработали обширный набор различных коллекций стволовых клеток человека. Объясните, пожалуйста, что это представляет собой и какова их роль.

— Как я уже отмечал, нас интересовали разнообразные патологии, включая нейродегенеративные, эндокринные и другие заболевания, связанные со зрением. С согласия пациентов и при наличии информированного согласия мы собирали биологический материал для проведения репрограммирования и получения плюрипотентных стволовых клеток, с которыми затем проводили исследования. Для этого мы брали кровь или, в отдельных случаях, незначительные образцы кожи, не превышающие 1 мм в толщину. Полученные клетки репрограммировали и поместили на хранение. Они хранятся в жидком азоте при температуре −150 °C. Однако мы работаем лишь с ограниченным числом патологий.

— Они способны сохранять информацию на протяжении длительного периода, и продолжить эту работу смогут ваши ученики.

— Полагают, что срок хранения может быть практически неограниченным. К примеру, зафиксирован случай хранения эмбриона продолжительностью в тридцать лет. Эмбрион представляет собой сто клеток на стадии бластоцисты. После подсадки эмбриона родился ребёнок, и всё прошло успешно.

— Звучит как фантастика.

— Абсолютная.

— За моей спиной находится книга «Редактируя человечество». Действительно ли нас ожидает будущее, в котором нас будут изменять?

— Если честно, я не думаю, что увижу такое будущее. Маловероятно, что это удастся реализовать. По моему мнению, в обозримом будущем этого не произойдет, поскольку существует крайне небольшое количество реальных заболеваний, требующих редактирования. Хотя можно привести совершенно фантастический пример 2025 года: в США родился ребенок с мутацией, которая определяет продолжительность его жизни не более четырех месяцев. Это очень тяжелая патология, и ничего нельзя предпринять. За пару недель ученые создали персональную CRISPR-Cas-специальную систему лечения для этого заболевания, и она затронула лишь небольшую долю клеток, однако этого оказалось достаточно, чтобы он смог продолжить жизнь. Информация об этом появилась спустя полгода после его рождения, и мне неизвестно, последуют ли другие подобные случаи. Важно отметить, что в некоторых клетках его мутация была устранена, но в клетках зародышевой линии, то есть в половых клетках, которые он передаст по наследству, смертельная мутация все еще присутствует. Однако в этой ситуации уже можно применять совершенно иные технологии, освоение которых мы продолжаем: возможно устранение мутации в клетках зародышевой линии, а также отбор эмбрионов на стадии ЭКО с последующей трансплантацией только здоровых, не содержащих эту мутацию. Необходимо совершенствовать наши навыки. Наглядным примером служит клонирование, где было продемонстрировано, что мыши, клонированные последовательно 26 раз, рождались совершенно неотличимыми от контрольных, нормальных и здоровых. Поэтому я повторюсь: необходимо просто научиться работать с этим.

— И что произойдет дальше? Станет ли возможным клонирование человека? Необходимо ли это?

— В подавляющем большинстве случаев такая процедура излишня и не имеет смысла. Если рассматривать это исключительно как возможность для родителей, желающих вернуть к жизни умершего ребенка, это требует отдельного медицинского подхода и специального консилиума. Клонирование с целью получения органов абсолютно нецелесообразно, поскольку подразумевает рождение полноценного организма, требующего времени для роста и развития до стадии, когда орган достигнет необходимых размеров. Подобные действия являются неэтичными. В настоящее время проводятся эксперименты, и я убежден, что более многообещающим направлением является создание гуманизированных свиней. С использованием системы редактирования генов в клетку свиньи внесли приблизительно 70 генетических изменений, сохранив часть генов свиньи и некоторые гены человека для обеспечения совместимости, после чего была применена технология клонирования животных. Я полагаю, что это станет одной из ключевых клеточных технологий. Уже около 10–12 пациентам были пересажены гуманизированные почки, полученные от свиней. Наиболее длительный период функционирования подобной почки в организме человека пока составляет девять месяцев. Тем не менее, сохраняется проблема отторжения. Однако это не отменяет потенциальные возможности.

Сообщалось о клонировании свиней в Китае с использованием искусственного интеллекта, что позволяет обойтись без участия человека. Данная технология позволяет проводить процесс достаточно оперативно.

— Существуют ли для вас какие-либо темы, табуированные в области генетической модификации? Какие действия вы считаете недопустимыми?

— Я убежден, что необходимо обладать универсальными навыками, и не должно быть никаких ограничений.

— Тогда возникает искушение: даже если вы полагаете, что это не требуется, кто-то решит, что это необходимо, несмотря на это.

— Если кто-то решит это сделать, он все равно это осуществит. Мы можем ввести законодательный запрет на проведение геномного редактирования эмбрионов — и что тогда? В тех странах, где подобного строгого ограничения нет, это продолжит происходить. Что касается запретов, позвольте напомнить вам случай с Хэ Цзянькуем ( китайский ученый, проводивший эксперименты с генетически отредактированными эмбрионами. — Примеч. ред. ), он был задержан, но впоследствии освобожден и в настоящее время продолжает свои исследования.

Люди понимают, что в настоящий момент общество не готово к этому в широком масштабе. Однако, если мы не научимся это делать, мы потерпим неудачу. Следующий вопрос заключается в том, как это следует организовать. Когда Резерфорд обнаружил распад ядра, стало ясно, что рано или поздно кто-то, где-то, создаст бомбу. Но кто-то может заказать реактор и посвятить себя научным исследованиям. И то, и другое — закономерный и неминуемый процесс.