По мере старения способность кожи к регенерации снижается, что приводит к сохранению воспалительных процессов. Проведя сопоставление активности клеток кожи у молодых и пожилых мышей, исследователи установили, что это явление обусловлено воздействием двух определенных белков. В обычных условиях эти белки поддерживают нормальную функцию клеток, но с течением времени они начинают стимулировать экспрессию генов, ответственных за воспаление.

Возрастные изменения кожи характеризуются ухудшением способности к восстановлению после повреждений, ослаблением защитных функций и снижением активности стволовых клеток. В обычных условиях воспалительные процессы способствуют борьбе организма с инфекциями и регенерации тканей. Однако при старении эти сигналы воспаления могут сохраняться продолжительное время, препятствуя нормальной клеточной деятельности.

Одновременно происходят изменения в микроокружении кожи: она становится более плотной и менее эластичной. Несмотря на то, что ученые уже давно наблюдают изменение активности генов и структуры хроматина с возрастом, механизм этих трансформаций оставался не до конца понятным. хроматина — сложного комплекса ДНК и белков — меняются, но конкретный механизм переключения оставался неясным.

Исследователи из Института биомедицинских исследований в Барселоне (Испания) провели анализ эпидермиса у молодых и старых мышей, сопоставляя активность генов на протяжении дня. Примененный метод позволил учесть влияние циркадных ритмов. В результате было установлено, что в стареющей коже присутствует 118 генов, ассоциированных с воспалительными процессами, при этом лишь четыре из них демонстрировали значительные изменения активности в течение суток. Это указывает на то, что возрастная программа, определяющая воспаление, функционирует преимущественно непрерывно, а не активируется периодически.

Для дальнейшего изучения влияния данного процесса на структуру ДНК, ученые сосредоточились на белке BMAL1 – ключевом регуляторе биологических часов, который также играет важную роль в поддержании здоровья эпидермиса. Анализ показал, что большинство генов, контролируемых BMAL1 в коже, не подвержены суточным колебаниям активности.

У молодых мышей белок BMAL1 преимущественно взаимодействовал с участками ДНК, регулирующими гены, обеспечивающие нормальное функционирование эпидермиса. С возрастом наблюдалось увеличение частоты его перемещений к энхансерам — областям ДНК, способным усиливать экспрессию генов, вовлеченных в воспалительные реакции.

Важную роль в этом процессе играет белок YAP, который способствует реакции клеток на механические воздействия и оказывает влияние на экспрессию генов. В стареющей коже наблюдалось более интенсивное включение YAP, причем он формировал комплексы с BMAL1 внутри клеточных ядер. Эти комплексы взаимодействовали с участками ДНК (энхасерами), регулирующими гены, участвующие в воспалительных процессах, такие как Casp1, Casp4, Il33 и Ptgs2.

Однако для запуска этого механизма оказалось недостаточно простого увеличения жесткости ткани. При искусственном повышении жесткости окружающей среды клеток наблюдалась активация YAP, но характер его взаимодействия с ДНК отличался от того, что происходит при естественном старении. В ходе дальнейших исследований ученые обратили внимание на воспалительный фактор IL-17: блокирование этого фактора у пожилых мышей приводило к снижению активности YAP, что указывает на то, что возрастная активация YAP является результатом комбинации изменений в механической среде и хронического воспаления.

В результате авторы научной работы, опубликованной в журнале Nature Aging,В результате была предложена новая гипотеза, согласно которой BMAL1 выполняет функцию поддержания нормального функционирования эпидермиса в молодой коже. С возрастом, по мере увеличения жесткости окружающей ткани и усиления воспалительных сигналов, BMAL1 и YAP начинают совместно действовать на новых участках ДНК, усиливая экспрессию генов, ответственных за воспаление, многие из которых контролируются системой NF-kB — ключевым регулятором воспалительных процессов.

В результате проведенного исследования ученые показали, как процесс старения может трансформировать механизмы клеточной регуляции. Тем не менее, поскольку эксперименты проводились на мышах, преждевременно говорить о разработке эффективных методов лечения возрастных изменений кожи. Тем не менее, установленная взаимосвязь может послужить отправной точкой для поиска новых подходов к замедлению процессов старения кожи.