С течением времени иммунная система зачастую утрачивает часть своей способности к оперативной реакции на новые инфекции, но у людей, перешагнувших рубеж в 110 лет и старше, проявления возрастных изменений иммунитета наблюдаются в меньшей степени. Исследователи выдвинули гипотезу о том, что одной из возможных причин является нестандартная реорганизация Т-лимфоцитов — клеток, играющих роль в распознавании и нейтрализации потенциальных патогенов.

Столетие и более жизни характеризуется сохранением многими функциями организма на уровне, превышающем ожидания, и ученые стремятся выяснить, какие особенности иммунной системы могут этому содействовать. В 2019 году специалисты из Университета Осаки и Центра интегративных медицинских наук института RIKEN выявили у долгожителей необычно высокую концентрацию цитотоксических CD4-T-лимфоцитов — клеток, предназначенных для уничтожения других клеток. Изучение образцов крови семи человек старше 110 лет показало, что данная популяция могла увеличиваться за счет клонального расширения, то есть увеличения числа Т-лимфоцитов с идентичными рецепторами.

Продолжая предыдущую работу, та же научная группа приступила к изучению Т-клеток крови, проведя сравнительный анализ образцов, взятых у 28 человек: восьми представителей возрастной группы от 70 до 90 лет, десяти столетних и десяти супердолгожителей (возраст начиная с 110 лет). В рамках исследования для каждого образца были собраны данные об активности генов, поверхностных белках клеток и рецепторах Т-лимфоцитов. Всего было проанализировано 43 584 клетки. Информация о полученных результатах рассказали в статье для журнала Cell Reports.

Ключевое отличие проявилось в соотношении особого и малораспространенного типа клеток CD4 CTL. CD4 обычно ассоциируются с Т-хелперами — клетками, координирующими иммунный ответ, тогда как уничтожением инфицированных или измененных клеток преимущественно занимаются CD8-лимфоциты.

CD4 CTL представляли собой своеобразное исключение: они сохраняли маркеры CD4 и одновременно синтезировали молекулы, типичные для цитотоксических клеток, способных вызывать повреждения в других клетках. Как правило, подобные лимфоциты встречаются в крови нечасто и составляют лишь незначительную часть от общего числа CD4-T-клеток.

С увеличением возраста наблюдалась заметная тенденция к росту их количества: у людей в возрасте от 70 до 90 лет этот показатель составлял 4,0%, у столетних – 9,6%, а у супердолгожителей – уже 17,6%. Однако исследователи подчеркнули, что это не является уникальной чертой лиц старше 110 лет, поскольку у одного из участников, чей возраст был ниже 100 лет, наблюдалась еще более высокая доля CD4 CTL. Таким образом, речь идет о выраженной возрастной тенденции.

Более глубокий анализ выявил признаки последовательной перестройки этих клеток. У CD4 CTL постепенно происходило исчезновение двух поверхностных белков – CD27 и CD28, причем первым делом наблюдалась потеря CD27. Между обычными Т-хелперами и зрелыми цитотоксическими клетками было обнаружено промежуточное состояние CD27 — CD28+. Данные клетки составляли 10,5% CD4-лимфоцитов и демонстрировали промежуточный уровень активности генов, связанных с цитотоксичностью. Это позволило ученым предположить последовательный переход от клеток-помощников к более специализированному цитотоксическому состоянию.

Примечательной чертой оказалось отсутствие признаков истощения Т-клеток, что побудило ученых рассматривать данную перестройку как вероятный механизм адаптации к изменениям, возникающим в организме в процессе длительного существования. Подтверждением этой гипотезы служила и структура рецепторов данных клеток. Крупные клоны CD4 CTL – это популяции клеток, произошедшие от единой исходной Т-клетки.

В среднем наибольший по размеру клон занимал 33,3% всех CD4 CTL. В одном из образцов, взятом у столетнего человека, на него приходилось 126 из 234 таких клеток, что составляло 53,8%. При этом степень клонального расширения была сопоставима у людей разных возрастных групп и сама по себе не могла объяснить увеличение количества CD4 CTL у супердолгожителей.

Авторы исследования высказали предположение о том, что на размах данного процесса могло оказывать влияние продолжительное воздействие одних и тех же антигенов – веществ чужеродного происхождения, которые распознает иммунная система. При этом рецепторы крупнейших клонов у разных людей демонстрировали индивидуальные особенности: идентичные варианты не были выявлены. В дальнейшем ученые сопоставили их с базой данных, содержащей сотни миллионов последовательностей рецепторов T-клеток.

Совпадения были обнаружены для 617 последовательностей, причем 36 из них представляли собой крупные клоны. Преобладающее большинство этих совпадений (32) приходилось на образцы пациентов с онкологическими заболеваниями: 17 случаев относились к немелкоклеточному раку легкого, девять – раку груди, шесть – гепатоцеллюлярной карциноме.

Это наблюдение не подразумевает, что выявленные клетки обеспечивали защиту супердолгожителей от онкологических заболеваний. Совпадения с опухолевыми образцами касались отдельных последовательностей и не являлись доказательством того, что клетки реагировали на один и тот же антиген. Тем не менее, в анамнезе ни у одного из участников исследования старше 100 лет не было зарегистрировано случаев немелкоклеточного рака легкого, рака груди или рака печени. В связи с этим исследователи выдвинули альтернативную гипотезу: CD4 CTL могли реагировать на патологические процессы, еще не проявившиеся клинически.

Заметной особенностью стало функциональное поведение этих клеток. В ответ на стимуляцию CD4 CTL демонстрировали способность переходить между различными функциональными состояниями, что определялось составом вырабатываемых цитокинов. Крупные группы клеток, происходящие от единичной Т-клетки, не фиксировались в одном определенном состоянии, а распределялись по нескольким подтипам, указывая на их способность к изменению функционального профиля.

Однако такая перестройка может иметь и негативные последствия. Ранее было установлено, что избыточное количество CD4 CTL связано с аутоиммунными заболеваниями, проблемами сердечно-сосудистой системы и повышенным воспалением, – подчеркнули исследователи. В связи с этим они охарактеризовали этот механизм как потенциально «двусторонний»: в определенных ситуациях такие клетки могут обеспечивать иммунный надзор, а при отсутствии контроля воспаления – способствовать повреждению тканей.

Основным ограничением исследования является отсутствие возможности проверки полученных данных непосредственно в живом организме: авторы проводили анализ клеток крови и не имели возможности установить, какие ткани и антигены они распознают. Тем не менее, научная работа продемонстрировала, что иммунная система людей, достигших преклонного возраста, не просто сохраняет прежний состав защитных клеток, а, скорее всего, подвергается существенной перестройке. Редкие CD4 CTL становятся более многочисленными, проходят последовательную дифференцировку, формируют крупные индивидуальные группы и продолжают обладать способностью изменять характер иммунного ответа. Это может быть одним из признаков нормального старения, но его фактическое влияние на продолжительность жизни предстоит установить.