Ученые-химики выяснили, что распространенные антибиотики из группы тетрациклинов оказывают влияние на обмен веществ у обычной кишечной бактерии Bacteroides dorei. В результате воздействия небольших доз препарата микроорганизм начинает вырабатывать ранее не идентифицированные соединения, вызывающие воспалительный процесс и побуждающие организм-хозяина к устранению бактерий-конкурентов.
Человеческий микробиом представляет собой сложную экосистему, в которой бактерии взаимодействуют, используя малые молекулы для передачи сигналов. Тем не менее, ученым известно лишь незначительная часть этого химического «языка».
Суть в том, что в благоприятных лабораторных условиях бактерии нередко демонстрируют молчание: гены, контролирующие производство множества полезных соединений, находятся в неактивном состоянии. Они активируются лишь в естественной среде, характеризующейся стрессом и конкуренцией. Ученые считают, что одним из таких стрессовых факторов могут быть лекарственные препараты, принимаемые человеком.
Чтобы подтвердить выдвинутую гипотезу, исследователи, опубликованного в журнале ACS Central Science, для выявления элиситоров был использован метод высокопроизводительного скрининга (HiTES). Бактерия была культивирована Bacteroides dorei — обычного обитателя кишечной микрофлоры — при взаимодействии с 400 различными лекарственными средствами из базы данных Управления по контролю за продуктами и лекарствами США.
После инкубации ученые провели анализ культуральной жидкости. В ходе исследования они выявляли молекулы, которые синтезируются исключительно под действием лекарственных препаратов и не обнаруживаются в контрольных образцах. Структура обнаруженных соединений была определена с использованием методов ядерного магнитного резонанса (ЯМР).
Анализ показал явную тенденцию: антибиотики тетрациклиновой группы, такие как доксициклин и миноциклин, оказывали существенное влияние на метаболизм при использовании в нетоксичных концентрациях B. dorei. Бактерия начала синтезировать два класса ранее не идентифицированных соединений: дореамиды, представляющие собой липидные дипептиды, состоящие из серина и глицина, и N-ациладенозины — модифицированные формы нуклеозида аденозина.
Исследования, проведенные на биологических образцах макрофагов – иммунных клеток, продемонстрировали, что эти молекулы обладают выраженным иммуномодулирующим действием. Дореамиды стимулировали высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-1β и IL-6).
Выяснилось, что дореамиды способствуют активации кателицидина — естественного антимикробного пептида, служащего для защиты организма хозяина. Проведенные исследования продемонстрировали, что бактерия B. dorei обладает устойчивостью к воздействию значительных концентраций кателицидина, в то время как многие другие микроорганизмы и патогены, конкурирующие с ней, уничтожаются им.
В ответ на воздействие антибиотика бактерия начинает вырабатывать дореамиды. Эти соединения воздействуют на иммунную систему, стимулируя выработку провоспалительных цитокинов и кателицидина, вещества, подавляющего рост других микроорганизмов.
Согласно результатам исследования, антибиотики воздействуют на микробиом не только непосредственно, уничтожая восприимчивые бактериальные штаммы, но и опосредованно, изменяя взаимосвязь между бактериями и организмом человека на химическом уровне. Bacteroides dorei фактически использует лекарственный стресс как сигнал для мобилизации иммунной системы хозяина в своих интересах. Это открытие помогает лучше понять механизмы дисбактериоза и побочных эффектов при длительном приеме антибиотиков.