Спинальная мышечная атрофия, связанная с локусом 5q, развивается вследствие нарушений в гене, кодирующем белок выживаемости мотонейронов. Этот белок отвечает за передачу нервных импульсов от спинного мозга к мышцам, что необходимо для обеспечения двигательной координации и поддержания мышечного тонуса. Первоначально изменения могут быть едва заметными, однако со временем они способны привести к полной утрате подвижности и преждевременной смерти. Означает ли это, что заболевание неизлечимо и борьба с ним бессмысленна? Инна Валентиновна Шаркова, ведущий научный сотрудник научно-консультативного отделения Медико-генетического центра имени академика Н. П. Бочкова, врач-невролог и доктор медицинских наук, имеет другое мнение.
[Naked Scence]: Не могли бы вы пояснить нашим читателям, что представляет собой спинальная мышечная атрофия (СМА) и почему ее диагностика затруднена? Какую роль в развитии этого заболевания играют гены SMN1 и SMN2?
[Инна Шаркова]: Спинальные мышечные атрофии представляют собой совокупность нервно-мышечных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей слабостью и угасанием мышц, вызванной дегенерацией нервных клеток передних рогов спинного мозга и моторных ядер, расположенных в нижней части ствола мозга.
На сегодняшний день идентифицировано уже несколько десятков генов, ответственных за развитие спинальной мышечной атрофии, характеризующейся различными типами наследования и различной степенью поражения мышечной ткани.
Наиболее часто встречающийся тип – аутосомно-рецессивный вариант СМА5q, который возникает вследствие мутаций в гене SMN1, локализованном на длинном плече хромосомы это изменение локализуется в области 5q12.2-q13.3 хромосомы (локус обозначает положение гена на хромосоме). В связи с этим, ее классифицируют как СМА5q, что расшифровывается как спинальная мышечная атрофия, ассоциированная с локусом 5q.
Данный тип спинальной мышечной атрофии является наиболее часто встречающимся, а также на сегодняшний день единственным, для которого разработаны этиопатогенетические и генные методы лечения. Это означает, что такая терапия способна не только уменьшить проявления болезни, но и повлиять на её развитие.
Ген SMN1 отвечает за продукцию достаточного количества нормального белка выживаемости мотонейронов (мотонейрон — это крупная нервная клетка в передних рогах спинного мозга, обеспечивающая двигательную координацию и поддержание мышечного тонуса). Этот белок имеет обозначение SMN, а ген, как мы уже сказали, находится на длинном плече хромосомы 5. У здорового человека есть две копии гена SMN1.
При появлении патогенных форм в двух экземплярах хромосомы 5 (все хромосомы парные) в определенном участке гена SMN1 последствия для организма очень серьезны: прекращается синтез белка SMN. От этого клетки мотонейронов спинного мозга гибнут. А без них невозможна передача нервного импульса к мышце. Итоги предсказуемы: они атрофируются, начинается прогрессирующая мышечная слабость. Если ничего не делать, у человека в такой ситуации наступит утрата двигательной способности и, при раннем проявлении симптомов, преждевременная гибель.
У гена SMN1 есть ген-гомолог — SMN2, который располагается зеркально в другой части хромосомы 5 (локус 5q13) и имеет значительное сходство с геном SMN1 (несмотря на это, в нуклеотидной последовательности ключевого экзона, ответственного за выработку нормального количества белка SMN, наблюдаются некоторые различия. Этот экзон, который кодирует информацию о первичной структуре белка, отличается от исходного последовательностью на пять нуклеотидов и обозначается как экзон 7) позволяют ему продуцировать не более 10 процентов нормального белка выживаемости мотонейронов. Количество копий гена SMN2 у здорового человека может широко варьировать от 0 до 5-6.
Как же это может помочь больному со СМА 5q?
Очень важно понимать, что ген SMN2 в организме человека со СМА 5q способен в определенной степени поддерживать синтез белков, необходимых для выживания мотанейронов. При увеличении количества его копий возрастает и его способность оказывать помощь в выработке белка SMN при его модификации с помощью этиопатогенетических препаратов. То есть мотонейроны будут выживать в большей степени и возможен перезапуск функций мышц. Прогрессирование заболевания остановится. При этом возможно и улучшение физических показателей, даже у пациентов, которые практически утратили подвижность рук.
[NS]: Существует мнение, что население нашей страны недостаточно осведомлено об орфанных заболеваниях, и результаты опросов это демонстрируют: две трети граждан не имеют представления об этих состояниях, почти половина не слышала о СМА. Это может негативно отразиться на шансах в борьбе с заболеванием?
[ИШ]: Если человек не имеет проблем со здоровьем и не знает никого, кто страдал бы от подобного заболевания, он вряд ли сможет о нем узнать.
При планировании семьи не стоит предполагать, что не возникнет трудностей. Напротив, именно сейчас необходимо учитывать этот аспект, чтобы предотвратить подобные сложности в будущем у вашего ребенка.
[NS]: В каких ситуациях существует вероятность рождения ребенка с спинальной мышечной атрофией?
[ИШ]: Такая ситуация возможна, если оба родителя обладают патогенными мутациями в одной из копий гена SMN1. Отдельно у родителей эти изменения не связаны с синдромом СМА 5q, однако при наличии комбинации вредоносных вариантов в гене SMN1 со стороны обоих родителей риск возрастает . В таких семьях вероятность рождения ребенка с спинальной мышечной атрофией 5q высока и достигает 25%. При этом число не подозревающих о своем статусе носителей довольно велико. По последним сведениям, примерно каждый тридцать шестой житель России является носителем. Таким образом, потенциально миллионы людей находятся в группе риска рождения ребенка с данной патологией.
[NS]: Как родителям обеспечить безопасность себе и своему ребенку в отношении спинальной мышечной атрофии (СМА), какие обследования следует провести?
[ИШ]: Это действительно важный вопрос! Решение такой проблемы гораздо проще до появления ребенка, чем после. Например, перед планированием беременности можно обратиться в «Медико-генетический научный центр имени Бочкова» в Москве: сдать кровь и пройти тестирование на носительство спинальной мышечной атрофии 5q для обоих партнеров, результат будет готов через 14 дней. Если у обоих супругов выявлено носительство патогенных мутаций в гене SMN1, которые в сочетании могут привести к развитию этого опасного для жизни заболевания у их ребенка, необходимо проконсультироваться с генетиком и выяснить, какие существуют возможности для рождения здорового наследника в их семье.
В ситуациях, когда родители не смогли предпринять необходимые меры или не были осведомлены о такой возможности, вопрос может возникнуть уже после рождения ребенка: в настоящее время в России при рождении у новорожденных берется образец крови для проведения диагностики сразу на 36 генетических заболеваний, включая спинальную мышечную атрофию 5q. Это позволяет родителям и врачам получить возможность своевременно начать лечение, направленное на причины и патогенез заболевания.
[NS]: Наиболее часто встречающийся тип спинальной мышечной атрофии 1-го типа – это младенческий тип, который представляет наибольшую опасность и, при отсутствии лечения, может привести к смерти ребенка в первые два года жизни. Какие признаки должны насторожить родителей?
[ИШ]: СМА 5q 1-го типа – наиболее часто встречающийся и один из наиболее тяжелых вариантов заболевания. В зависимости от возраста проявления симптомов, это заболевание подразделяется на несколько типов – от периода новорожденности до взрослого возраста. Выявить 1-й тип достаточно легко: у ребенка наблюдается уменьшение двигательной активности, сниженный мышечный тонус, затруднения при сосании и дыхании, тремор языка и пальчиков рук, что обычно отмечается в первом полугодии, чаще всего в возрасте трех-четырех месяцев. Ребенок может хуже удерживать голову или вовсе не освоить этот навык, если мышечная слабость развивается на более ранних этапах.
Существует также более серьезная форма – нулевая. Ее еще обозначают как СМА, связанная с асфиксией новорожденного (нарушение дыхания), и развивается она еще во время беременности или сразу после рождения.
Существуют также формы заболевания с более поздним дебютом и менее выраженными проявлениями. В подобных случаях своевременное выявление признаков и начало терапии играют ключевую роль.
Первые признаки мышечной слабости при СМА5q 2-го типа обычно проявляются в возрасте от шести месяцев до полутора лет. Дети с таким диагнозом могут удерживать положение сидя, вставать и делать шаги, опираясь на поддержку, однако самостоятельная ходьба им не под силу из-за ухудшающейся мышечной силы. Зачастую у них наблюдается тремор пальцев при попытке дотянуться до игрушки, слабость мышц шеи, а также задержка в моторном развитии. Помимо этого, быстро развивается сколиоз, суставы становятся менее подвижными, возникают сложности с глотанием и дыханием.
Синдром СМА 5q 3-го типа характеризуется более широким спектром проявления симптомов, начиная с раннего возраста (с 18 месяцев) и до 20 лет. Обычно заболевание проявляется тем, что ребенок начинает чаще спотыкаться и падать, испытывает сложности при подъеме по лестнице и вставании с корточек, отмечает дрожание пальцев рук, подергивания языка или мышц туловища. Возможно развитие небольшого сколиоза и ограничений подвижности в коленных или голеностопных суставах.
Синдром SMA 5q 4-го типа, как правило, начинает проявляться примерно в возрасте тридцати лет или в более позднем периоде жизни.
Как это проявляется? В виде нарушения координации при ходьбе, повышенной утомляемости, постепенно развивающейся слабости мышц ног, затруднения при подъеме по лестнице, а также тремора рук и языка.
Каждый вариант спинальной мышечной атрофии 5q проявляется специфическими симптомами, такими как нарастающая слабость мышц верхней части ног, тремор пальцев при вытянутых руках, непроизвольные сокращения мышц языка и других мышечных групп.
В случае, если вы или другие лица заметили у ребенка или взрослого симптомы, которые я сейчас опишу, необходимо срочно обратиться к врачу (педиатру или терапевту) или другому медицинскому специалисту (особенно если вы проживаете в отдаленном районе). Медицинский работник свяжется со службой поддержки по телефону и организует вызов курьера для взятия крови на анализ с целью исключения или подтверждения этого серьезного заболевания.
[NS]: Действительно, иногда утверждают, что даже 2-й и 3-й типы сахарного диабета, несмотря на меньшую угрозу для жизни, в большинстве случаев приводят к инвалидности. Но насколько это соответствует действительности?
[ИШ]: Любой из типов спинальной мышечной атрофии 5q демонстрирует прогрессирующее развитие и негативно влияет на качество жизни пациентов. Наиболее выраженное ухудшение наблюдается при 2-м типе, который отличается стремительным развитием мышечной слабости, потерей двигательных функций, формированием сколиоза и ограничением подвижности в крупных суставах.
[NS]: При прогрессировании заболевания у взрослых (спинальной мышечной атрофии 3-го и 4-го типов) наблюдаются иные симптомы, и пациенты с врачами могут испытывать трудности в диагностическом процессе?
[ИШ]: СМА 5q 3-го и 4-го типа представляют наибольшую сложность в диагностике. При отсроченном начале заболевания симптомы могут быть слабо выражены, проявляясь в виде незначительной слабости в ногах и дискомфорте в поясничной области, что приводит к ошибочной диагностике «остеохондроз». Кроме того, эти формы часто принимают за другие нервно-мышечные расстройства, особенно за прогрессирующие мышечные дистрофии, поскольку у пациентов нередко наблюдается повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови.
В конечном счете, существует риск неверного диагноза, что может привести к пропуску заболевания, которое постепенно развивается. Однако, при своевременном лечении, направленного на причины и механизмы его развития, возможно восстановление двигательных функций и повышение качества жизни пациента.
Существуют также характерные признаки, благодаря которым можно избежать ошибочного диагноза до проведения анализа крови на СМА. Так, у пациентов с СМА 5q почти всегда наблюдается тремор пальцев при вытянутых руках, а также непроизвольные подергивания языка и других мышечных групп.
[NS]: Как осуществляется диагностика спинальной мышечной атрофии, включена ли она в стандартную медицинскую практику и к каким специалистам следует обращаться пациентам и их родителям, если есть подозрение на СМА?
[ИШ]: По моему мнению, наиболее достоверным способом диагностики является анализ крови. Данное исследование даст возможность точно определить, присутствует ли нарушение в гене SMN1.
При появлении каких-либо симптомов заболевания следует обратиться к специалисту, например, к терапевту или педиатру, которые смогут направить на необходимые исследования. По спинальной мышечной атрофии (СМА) реализованы программы скрининга, для которых установлен определенный порядок проведения анализов: действует телефон доверия, по которому может обратиться любой медицинский работник, даже из отдаленного фельдшерского пункта; после обращения будет определено время, когда курьер приедет за биоматериалом для исследования.
С января 2023 года для новорожденных также проводится обязательный неонатальный скрининг, о котором я ранее говорила, – это стандартная процедура.
[NS]: Долгое время постановка диагноза спинальной мышечной атрофии воспринималась как обрекающее событие, предвещающее развитие инвалидности, однако появление новых методов лечения кардинально изменило ситуацию. Какие принципы лежат в основе современной терапии СМА, как она воздействует на организм и какие результаты можно ожидать от ее применения?
[ИШ]: Есть разные виды лечения СМА.
Один из подходов — генная заместительная терапия, модифицирующая течение заболевания. В этом случае нефункциональный ген заменяется на нормальный SMN1, это способствует возобновлению производства белка SMN. Данное лечение проводится один раз, только у детей в возрасте до двух лет и при отсутствии противопоказаний.
В качестве альтернативы используется терапия, направленная на изменение активности генов с помощью препаратов, влияющих на сплайсинг. При этом используются лекарственные средства, которые, как предполагается, «активируют» ген SMN2 и увеличивающие синтез необходимого белка SMN уже c гена SMN2. Данный ген присутствует и у пациентов с СМА 5q, однако в отсутствие лечения он проявляет низкую активность и синтезирует белок в объеме не более 10% от необходимого.
Предлагаемая терапия требует продолжительного курса, однако может быть рекомендована пациентам всех возрастов, независимо от типа и продолжительности их заболевания. Для лечения доступны лекарственные средства как для введения в спинномозговой канал, так и для перорального применения.
Следует учитывать, что различные методы этиопатогенетической терапии обладают примерно одинаковой эффективностью, и выбор конкретного метода остается за врачом. При этом учитываются особенности заболевания, стадия его развития, общее состояние пациента, его возраст, наличие сопутствующих осложнений и, безусловно, предполагаемая эффективность лечения.
Успех лечения определяется тем, как быстро оно начато.
Чем раньше будет установлен диагноз и начато лечение, тем более благоприятный эффект можно ожидать. СМА 5q – это заболевание, при котором следует обращаться за медицинской помощью при первых же признаках подозрения.
[NS]: Оба терапевтических подхода сами по себе довольно затратны. Представлена ли эта терапия в России, и смогут ли все пациенты с спинальной мышечной атрофией получить к ней доступ?
[ИШ]: Долгое время проблема доступности данного вида терапии в нашей стране оставалась острой, поскольку оно предполагает значительные затраты.
С 5 января 2021 года начал функционировать Фонд поддержки детей, страдающих опасными для жизни и хроническими заболеваниями, включая редкие (орфанные) недуги, под названием «Круг добра». С момента создания фонд предоставляет детям с спинальной мышечной атрофией (СМА) терапию, направленную на устранение причины заболевания. В нашей стране терапия для детей и подростков до 19 лет, как правило, доступна в полном объеме.
К сожалению, положение с взрослыми пациентами, страдающими спинальной мышечной атрофией с делецией 5q, менее благоприятно. Обеспечение взрослых пациентов патогенетической терапией происходит за счет средств региональных бюджетов, и на данный момент терапией охвачено лишь 62 процента взрослых пациентов со СМА 5q в России. На федеральном и региональном уровнях предпринимаются усилия для расширения доступа к терапии для взрослых пациентов, в частности рассматривается возможность федерального финансирования лекарственного обеспечения взрослых пациентов со СМА 5q.
Для получения информации о ситуации в вашем регионе, вы можете обратиться в пациентскую организацию, объединяющую людей, страдающих СМА, например, в фонд «Семьи СМА».
Разумеется, там можно не только узнать о местах и способах получения лечения спинальной мышечной атрофии 5q у взрослых. Не менее значима психологическая помощь, которую может получить пациент. К тому же, в подобных организациях нередко известно, доступна ли в определенном регионе, где финансирование лечения взрослых с СМА 5q еще не является стандартной практикой, возможность получения помощи через благотворительные фонды (помимо «Круга добра»), которые специализируются на помощи взрослым).
[NS]: Возможно ли рассказать историю конкретного пациента, которому проводилось лечение спинальной мышечной атрофии с использованием современных лекарственных средств? Обеспечило ли это устойчивый положительный эффект, способствовало ли восстановлению утраченных функций? Или же терапия позволила лишь замедлить развитие заболевания?
[ИШ]: Пожалуй, стоит начать с объяснения того, как терапия воздействует на пациентов с спинальной мышечной атрофией 5q.
Большинство пациентов отмечают значительное улучшение самочувствия после начала терапии: снижается утомляемость, повышается уровень энергии, появляется возможность справляться с большим объемом повседневных задач, в том числе с теми, которые ранее были невыполнимы из-за слабости мышц.
Разумеется, это не подразумевает наличие универсального средства. Для поддержания жизни и развития пациента с спинальной мышечной атрофией 5q недостаточно только приема необходимых препаратов; требуется также прохождение реабилитационных мероприятий, ежедневные занятия лечебной гимнастикой. Эти процедуры следует дополнять современным оборудованием и дыхательной техникой, например мешком Амбу, для реабилитации используются технические средства. Безусловно, человеку, страдающему спинальной мышечной атрофией 5q, и в процессе лечения необходима поддержка со стороны близких или других лиц, включая психологическую.
Несмотря на все вышесказанное, пациенты с СМА 5q в настоящее время могут ожидать значительных улучшений и возможности вести более насыщенную жизнь по сравнению с периодом до начала терапии.
Как это происходит на практике
Для наглядности, чтобы показать, как лечение меняет жизнь людей, страдающих СМА 5q, рассмотрим личный опыт пациента, прошедшего через терапию. Мы расскажем о человеке, который жил с этим заболеванием до появления патогенетической терапии и, следовательно, долгое время не получал адекватного лечения.
Надежда Карачевцева, проживающая в Белгороде, родилась в 1986 году. Уже в раннем детстве у нее появилась «утиная походка», характерная для детей с спинальной мышечной атрофией. Впоследствии она могла передвигаться лишь с посторонней помощью. В наши дни подобный ребенок получил бы диагноз немедленно, однако в то время речь шла о спинальной амиотрофии Верднига — Гоффмана лишь в 1990 году и только в Москве.
В возрасте пяти лет девочка перенесла грипп, что ускорило развитие имеющегося заболевания и привело к потере способности ходить. Ей потребовалось перейти на инвалидное кресло. До 2016 года диагноз спинальной мышечной атрофии ей не был установлен. Представляете, насколько низким был уровень информированности и диагностирования этого заболевания всего несколько лет назад? Человек мог страдать тяжелым недугом с самого детства, но подтверждение диагноза могло затягиваться на несколько лет.
Это не говорило о том, что человек отказался от борьбы. Надежда поступила в университет, самостоятельно добиралась до него на коляске в теплую пору года, а зимой родители подвозили ее. Однако, в те годы не существовало патогенетической терапии, то есть лечения, воздействующего непосредственно на причину заболевания, поэтому у нее не было возможности пройти такое лечение.
Несмотря на это, заболевание, пусть и медленными темпами, продолжало развиваться: для того чтобы поднять чашку чая, ей требовалось использовать обе руки или даже обращаться за помощью. Переломный момент наступил с началом патогенетического лечения. После начала терапии наблюдался прилив сил. Сейчас он не столь выражен, однако Надежда в своих рассказах подчеркивает: «Появилась большая выносливость. Это точно. Больше нет желания просто лечь и не обращать на себя внимания. Такого состояния я больше не испытываю».
Понимание Надеждой своего заболевания не только оказало ей физическую поддержку, но и существенно повлияло на ее психологическое состояние. При содействии фонда «Семьи СМА» была создана психологическая группа взаимной помощи, участники которой активно взаимодействуют и поддерживают друг друга.
Надежда говорит, что чувствует родство с цветком ромашки. Это летние цветы, и она очень любит тепло и ласковое солнце. Они способны расти даже на камнях, несмотря на сложности и трудности. И при этом всегда выглядят радостно и светло, согревая всех, кто на них смотрит.
Узнать больше о случаях спинальной мышечной атрофии у других пациентов можно по этой ссылке. В рамках специального проекта «Секрет редких цветов» представлены рассказы о детях и взрослых, страдающих от серьезных генетических заболеваний. Несмотря на все препятствия, они не теряют надежды и достигают поставленных целей.