Благодаря ряду химических изменений, внесенных в усниновую кислоту – уникальному веществу, содержащемуся в лишайниках, российским исследователям удалось существенно снизить скорость размножения трех различных штаммов коронавируса SARS-CoV-2.
За последние три года вирусы, особенно коронавирус SARS-CoV-2, принесли значительные проблемы. Многие люди погибли, а куда большее количество провели месяцы в условиях самоизоляции. Однако пандемия Covid-19 стала мощным стимулом для прогресса в вирусологии и разработке вакцин.
В настоящее время продолжается активный поиск способов лечения и профилактики коронавирусных инфекций. В новой работе российские ученые из Новосибирска, Барнаула и Уфы изучили активность в отношении SARS-CoV-2 производных усниновой кислоты. Это вещество обнаружено в лишайниках — своеобразных (в том числе в плане биохимии) организмах, образованных симбиозом гриба и водорослей. Усниновая кислота относится к числу особых лишайниковых веществ, которые синтезируются только в них, а ее название происходит от рода лишайников Usnea sp.
Сама молекула усниновой кислоты, а именно (+)-усниновая кислота (знак «+» обозначает ее оптическую активность и правое направление вращения света, проходящего через раствор), неплохо связывает белки на поверхности вирионов SARS-CoV-2 послужило отправной точкой для исследований, в ходе которых ученые создали несколько модифицированных версий этой молекулы, чтобы изучить их влияние на коронавирус.
Химическая формула этого соединения достаточно сложна, поскольку включает циклические структуры: два цикла содержат по шесть атомов каждый, а один – пять. Известно, что строение химического вещества напрямую влияет на его химическую активность и биологические свойства. В связи с этим, при внесении структурных изменений в молекулу, ученые надеются изменить ее воздействие на вирус и процесс заражения клетки.
В ходе исследования авторы модифицировали исходную молекулу усниновой кислоты, получив 12 новых соединений. Эти вещества характеризуются измененной структурой циклов и других фрагментов молекулы, представляющих собой заместители или функциональные группы.
Для улучшения свойств некоторых новых молекул в их состав включили атомы серы S, которые часто встречаются в природных органических соединениях, или гидроксильные группы -OH.
Для оценки активности новых веществ использовали культуры клеток, зараженные первым обнаруженным «уханьским» штаммом коронавируса. Несмотря на схожесть, производные усниновой кислоты продемонстрировали различную активность. Вещество, содержащее серу, оказалось токсичным для клеток и практически не влияло на коронавирус. Однако соединение с новым гидроксилом (-OH) значительно затрудняло репликацию SARS-CoV-2 в клетках.
Для оценки потенциала полученных соединений также проводились испытания на штаммах SARS-CoV-2 «дельта» и «омикрон». Наивысшая эффективность во всех трех случаях была показана молекулой, содержащей дополнительный атом водорода в одной из циклических структур штаммов возбудителя Covid-19.
Для изучения действия модифицированной усниновой кислоты исследователи разработали псевдовирусные частицы, основанные на SARS-CoV-2. Эти частицы, как и настоящий вирус, содержат на своей поверхности спайковые белки (S-белки), которые отвечают за взаимодействие с клетками-хозяевами.
Среди исследованных соединений было выявлено, что пять из них способны блокировать проникновение псевдовирусных частиц в клетки. При этом, как и в предыдущей серии экспериментов, наибольшая эффективность проявила та же модификация усниновой кислоты.
«Усниновая кислота встречается в различных лишайниках, распространенных по всему миру. Данное природное соединение характеризуется широким спектром биологической активности и служит перспективной отправной точкой для разработки новых потенциальных лекарств. В рамках данной работы небольшие синтетические изменения, внесенные в усниновую кислоту, привели к получению соединений, демонстрирующих значительную активность против трех штаммов вируса SARS-CoV-2. На последующем этапе планируется синтез более сложных производных для получения более эффективных веществ», — пояснил Александр Филимонов, работающий в Новосибирском институте органической химии имени Н. Н. Ворожцова СО РАН и являющийся первым автором новой статьи в журнале Viruses.