Мобильные генетические элементы L1 начинают разрушать и трансформировать геном за несколько лет до выявления опухоли. Группа генетиков из разных стран установила, что одновременные перемещения этих внутригеномных элементов приводят к слиянию фрагментов различных хромосом, что вызывает обширные мутации на самых ранних стадиях развития онкологического заболевания. Полученные данные свидетельствуют о том, что активность ретротранспозонов – не просто сопутствующий признак рака, а одна из его основных причин.
Около 17% генома человека занимают элементы LINE-1 (L1) – древние участки ДНК, напоминающие вирусы и обладающие способностью к самокопированию и вставке копий в различные области генома (процесс ретротранспозиции). В нормальных клетках их активность подавляется защитными системами, но в злокачественных опухолях этот механизм контроля нередко нарушается.
Ранее ученые уже отмечали признаки активности L1 в опухолях, однако существующие методы секвенирования с короткими прочтениями позволяли получить лишь неполную информацию. Использованные технологии не позволяли увидеть сложные перестройки генома, возникающие из-за этих генетических «прыжков.
Авторы исследования, опубликованного в журнале Science, для исследования отобрали образцы тканей из биобанка. Первоначально провели скрининг 137 пациентов, страдающих раком легких, кишечника и головы и шеи, чтобы выявить опухоли с наиболее интенсивной активностью мобильных элементов. Из этой группы отобрали десять пациентов, в клетках которых было зафиксировано более ста перемещений L1. Их ДНК, а также контрольные образцы здоровых тканей тех же пациентов, секвенировали с использованием технологии длинных прочтений. Для выявления мутаций специалисты разработали специальный алгоритм MEIGA, предназначенный для восстановления целостности поврежденных участков генома.
С помощью алгоритма удалось обнаружить свыше 6400 вставок L1. Наиболее значимым результатом стало выявление 152 масштабных хромосомных перестроек, среди которых реципрокные транслокации оказались наиболее опасными – это процесс обмена участками между двумя неродственными хромосомами, которые ломаются и меняются местами. Исследование мест разрывов продемонстрировало, что транслокации возникают, когда два различных элемента L1 активируются одновременно: они внедряются в разрывы на разных хромосомах, после чего системы клеточного ремонта ошибочно соединяют их концы крест-накрест. В одной из опухолей алгоритм идентифицировал сразу 49 таких соединений.
Ученые определили, когда «прыгающие гены» начали свою деструктивную деятельность. Для этого они применили метод молекулярных часов, основанный на подсчете специфических фоновых мутаций, которые накапливаются в клетке с постоянной скоростью в процессе старения. Полученные сведения сопоставили с моментом полногеномного удвоения (WGD) — событием, при котором на ранней стадии развития рака клетка удваивает свой полный набор хромосом.
Согласно проведенному анализу, события WGD происходили в среднем за 4,7 года до установления диагноза. Во всех исследованных опухолях сотни переходов L1 (и большая часть транслокаций) имели место еще до этого удвоения. В одном из наблюдений хромосомы обменялись участками более чем за восемь лет до момента выявления заболевания у пациента.
Новое научное исследование пересматривает роль ретротранспозонов в онкологии. Ранее полагалось, что их активация является последствием потери контроля над клеточными процессами на заключительных этапах развития раковой опухоли. Однако полученные данные свидетельствуют об ином: элементы L1 вызывают генетические нарушения задолго до образования зрелой опухоли. Предотвращение активности ферментов, ответственных за самокопирование элементов L1, может стать перспективным подходом к профилактике и раннему лечению определенных типов рака.