Ежегодно число инфекций, устойчивых к антибиотикам, увеличивается на 15%, что приводит к гибели миллионов людей. Подобная ситуация наблюдается и в онкологии. Современные методы лечения – комбинированная и таргетная терапии – имеют недостатки: первая характеризуется высокой токсичностью, а вторая снижает свою эффективность вследствие мутаций. Многообещающей альтернативой являются молекулярные гибриды, способные воздействовать на заболевание сразу по нескольким направлениям. Тем не менее, их разработка затруднена фундаментальным препятствием: современные технологии пока не позволяют придать этим молекулам стабильную трехмерную структуру, что необходимо для точного воздействия. Для решения данной задачи ученые Пермского Политеха создали способ, позволяющий гибридной молекуле самостоятельно формировать необходимую трехмерную конфигурацию. В результате удалось синтезировать новые вещества, обладающие возможным противоопухолевым и противовоспалительным эффектом.
Статья опубликована в журнале «Russian Journal of Organic Chemistry».
В мировом масштабе наблюдается увеличение числа инфекций, не поддающихся лечению антибиотиками растет примерно на 15% ежегодно. В результате становится все труднее лечить не только тяжелые заражения крови, но и распространенные болезни — от цистита до кишечных расстройств, вызываемых, например, устойчивыми штаммами кишечной палочки. Эти патогены уже сегодня являются причиной миллионов смертей в год.
Проблема лекарственной устойчивости затрагивает не только бактериальные инфекции, но и онкологические заболевания, где злокачественные опухоли также приобретают способность избегать воздействия терапии. Раковые клетки формируют механизмы, нейтрализующие действие химиопрепаратов, что может приводить к повторному развитию болезни и её прогрессированию. В связи с этим, современная наука активно разрабатывает методы, направленные на преодоление как бактериальной, так и онкологической устойчивости.
В настоящее время применяются различные методы, но ни один из них не представляет собой универсального решения. Одним из подходов является комбинированная терапия, при которой пациенту одновременно назначают несколько лекарственных средств. Это увеличивает вероятность положительного результата, но значительно усиливает токсическое воздействие на организм, что делает лечение более сложным, дорогостоящим и обременительным. Другой путь заключается в создании лекарств, воздействующих на конкретный белок или механизм, необходимый для выживания раковых клеток или бактерий. Однако возникает проблема: патогены и опухоли постоянно подвергаются мутациям и, находя обходные пути, сводят на нет действие лекарственного средства.
В качестве наиболее многообещающего подхода рассматривается разработка молекулярных гибридов – комплексных молекул, объединяющих несколько терапевтических эффектов, таких как, к примеру, воздействие на опухолевые клетки и уменьшение воспаления. Такой подход позволяет воздействовать на болезнь сразу по разным каналам, что увеличивает терапевтическую эффективность и усложняет развитие резистентности.
Существующая технология создания подобных молекул имеет недостатки. В процессе производства получаются «гибриды» с нечеткой и неустойчивой структурой. Однако для эффективного воздействия на болезнь лекарственному препарату требуется определенная, строго заданная трехмерная конфигурация, подобная ключу. Без такой структуры вещество не способно надежно взаимодействовать с целевой структурой в организме и теряет свою эффективность. Представьте, что вам необходимо создать точный инструмент из деталей конструктора «Lego», но вместо твердых блоков у вас гибкий материал. Сборка возможна, но стабильная объемная форма не будет достигнута, и инструмент будет функционировать неэффективно.
Для решения этой проблемы исследователи из Пермского Политеха создали способ, который позволяет гибридной молекуле самостоятельно формировать устойчивую трехмерную конфигурацию. Этот метод был успешно использован для получения новых соединений, структура которых указывает на возможную противовоспалительную и противоопухолевую активность.
В реальной клинической практике это может оказаться полезным при лечении серьезных заболеваний, таких как тяжелый артрит, псориатический артрит, определенные кишечные расстройства (например, болезнь Крона) или злокачественные новообразования, резистентные к химиотерапии. В настоящее время для борьбы с подобными недугами требуется применение двух лекарственных средств: одного, предназначенного для облегчения боли и уменьшения воспаления (например, на основе антипирина, подобного анальгину), и другого – для подавления развития патологического процесса. Такой подход создает дополнительную нагрузку на организм и повышает вероятность возникновения нежелательных реакций.
Разработан новый метод, благодаря которому можно получить одну молекулу, выполняющую сразу две функции. Это может уменьшить негативное воздействие, поскольку вместо двух отдельных молекул, каждая из которых может вызывать побочные эффекты, будет использоваться одна, более избирательная.
По этой причине в качестве основного элемента антипирена — хорошо известного болеутоляющего средства — решили воспользоваться ученые. На его основе были синтезированы две различные молекулы: одна была дополнена фрагментом мочевины, а другая — тиомочевины. Обе полученные структуры демонстрируют противоопухолевые и противовоспалительные свойства.
Прежде чем приступать к сборке молекулы, антипириновую основу необходимо было активировать, растворив и нагрев ее. Этот этап подготовил основу к присоединению мочевины и тиомочевины, в результате чего были получены два типа гибридных молекул.
Затем последовал ключевой этап методики — формирование циклической структуры молекулы.
— Для получения каждого продукта, как с мочевиной, так и с тиомочевиной, мы индивидуально растворяли его в метилате натрия – веществе, выступающем в роли инициатора реакции, – и подвергали нагреванию в течение 6-8 часов. Успешно завершилась реакция лишь для соединений, содержащих мочевину. В этих молекулах произошла важная перестройка: один фрагмент присоединился к другому, что привело к замыканию структуры и образованию спиропродуктов. Таким образом, были получены принципиально новые вещества. Однако при использовании гибридов на основе тиомочевины в аналогичных условиях подобного результата не наблюдалось – они не претерпели изменений, — пояснил Вадим Лядов, старший преподаватель кафедры «Химические технологии» ПНИПУ.
Представленный метод «циклизации» демонстрирует высокую избирательность. Его особенность заключается в атоме кислорода, входящем в состав мочевины, который обуславливает необходимую химическую активность для проведения перестройки.
Тиомочевинные соединения также представляют собой многообещающее направление для исследований. Их можно использовать для разработки инновационных и более действенных лекарственных средств, включая препараты для терапии заболеваний щитовидной железы, где подобные лекарства уже находят широкое применение и демонстрируют эффективность.
Таким образом, данный метод не является универсальным средством, а представляет собой точный ключ, предназначенный для работы с молекулами, содержащими определенные «кислородные» фрагменты, аналогичные мочевине. Полученные данные имеют большое значение, поскольку позволяют избежать работы с неэффективными соединениями и сразу приступать к разработке подходящих структур.
В результате исследований ученым удалось синтезировать новые гибридные молекулы и разработать метод, позволяющий формировать их в жесткую трехмерную структуру. Эффективность разработанной методики подтверждается высоким выходом целевых соединений – 68.
Это закладывает фундамент для разработки принципиально новых медикаментов. Благодаря стабильной структуре и комплексному составу, они смогут эффективно воздействовать на воспалительные процессы, хроническую боль и заболевания, не реагирующие на обычное лечение. Следовательно, данная технология предоставляет возможность заменить несколько лекарственных средств одной целевой молекулой, что приведет к уменьшению количества принимаемых таблеток, снижению токсического воздействия на организм и минимизации вероятности нежелательных реакций. Такая стратегия направлена на терапию самых сложных заболеваний – от выраженных хронических воспалений до злокачественных новообразований, демонстрирующих лекарственную устойчивость, и вносит непосредственный вклад в решение глобальной проблемы резистентности к препаратам.
Информация предоставлена пресс-службой ПНИПУ