Ученые из НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского и факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ установили, что некоторые участки прионного белка способны как препятствовать, так и стимулировать формирование токсичных скоплений, связанных с нейродегенеративными расстройствами. Это исследование открывает перспективы для создания новых методов лечения прионных заболеваний и синуклеинопатий, например болезни Паркинсона. Работа, выполненная при поддержке Российского научного фонда (грант № 24-44-20003), опубликованы в международном журнале Q1 Biochimie.
Нейродегенеративные расстройства, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и прионные инфекции, в значительной степени обусловлены накоплением в мозге белков, имеющих неправильную структуру, которые формируют токсичные амилоидные агрегаты. Взаимодействие между различными типами этих белков, например, прионного белка (PrP) и альфа-синуклеина (α-syn), играющего ключевую роль в развитии болезни Паркинсона, вызывает повышенный интерес у исследователей. Тем не менее, имеющиеся сведения об этих взаимодействиях ограничены и часто содержат противоречивые сведения.
Специалисты из Московского университета осуществили исследование, которое дало возможность выяснить, каким образом различные участки прионного белка — его N- и C-концевые области — воздействуют на процессы амилоидной трансформации как самого прионного белка, так и альфа-синуклеина.
«В нервной ткани непрерывно происходит естественный распад белков, в результате чего формируются фрагменты прионного белка. Целью нашего исследования было определение их функции: способствуют ли они защитному механизме, подавляя агрегацию, или же, напротив, усиливают патологические изменения», — комментирует София Кудрявцева, автор статьи — научный сотрудник отдела биохимии животной клетки НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ.
В процессе исследования ученые выделили и проанализировали характеристики N-концевого (аминокислоты 23–124) и C-концевого (аминокислоты 103–234) фрагментов овечьего прионного белка. Было установлено, что изолированный C-концевой фрагмент, имеющий больше бета-структур (то есть более близкий к патологической форме), демонстрирует сниженную способность к формированию амилоидных фибрилл. В свою очередь, N-концевой фрагмент не только не образует фибриллярных структур, но и ингибирует амилоидную трансформацию полноразмерного прионного белка.
Влияние прионного белка на альфа-синуклеин оказалось еще более захватывающим. Исследования показали, что как полноразмерный PrP, его N-концевой фрагмент, и даже зрелые фибриллы PrP значительно увеличивают скорость агрегации как нормального альфа-синуклеина, так и его мутантной формы A53T, ассоциированной с ранним развитием паркинсонизма. При этом, несмотря на ускорение, не наблюдалось формирования обычных, длинных и структурированных фибрилл. Вместо них образовывались отдельные, неоднородные агрегаты.
Информация, полученная в ходе исследования, критически важна для изучения взаимосвязанных процессов, лежащих в основе развития нейродегенеративных заболеваний. Так, например, ускорение агрегации альфа-синуклеина, вызванное незначительным количеством прионных фибрилл, может служить объяснением одновременного проявления нескольких болезней. Также, предлагается использовать этот эффект для разработки инновационных методов диагностики нейродегенеративных расстройств, основанных на информации о влиянии различных амилоидогенных белков друг на друга в процессе их патологических изменений.
«Результаты нашего исследования демонстрируют двойственную роль фрагментов прионного белка в нейродегенеративных процессах. Так, N-концевой фрагмент может выступать в качестве потенциального средства защиты от прионных заболеваний. Однако, он, а также и другие формы PrP способны усиливать патологические изменения при болезни Паркинсона, воздействуя на альфа-синуклеин. Эта непростая ситуация требует внимания при создании перспективных терапевтических стратегий и разработке инновационных методов диагностики нейродегенеративных заболеваний», — заключает профессор Владимир Муронец, руководитель отдела клеточных исследований НИИФХБ МГУ.
Информация предоставлена пресс-службой МГУ