Раскрытие тайн аутизма, проверка людей на устойчивость к радиации, восстановление популяции древнего быка тура… Все эти и другие проекты реализуются в Москве, в Институте общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН. Чтобы понять, как глубоко генетика проникла в современную жизнь и какие новые открытия нас ожидают в будущем, мы побеседовали с руководителем ИОГена Андреем Мисюриным.
Справка «МК». Андрей Витальевич Мисюрин – доктор биологических наук, специалист в области генетики, иммунологии и онкологии. Он является автором более чем 250 научных публикаций, посвященных клинической онкогематологии.
— Способен ли современный генетик предсказать внешность ребенка в конкретной семье? Что объясняет различия во внешности между родными братьями?
— Он может выдвигать предположения, но не сможет дать точный ответ. Естественно, дети унаследуют характерные черты своих родителей, и степень их сходства может меняться в зависимости от возраста. Наш геном формируется из генов родителей, которые мы получили от наших уважаемых бабушек и дедушек, а они, в свою очередь, от предыдущих поколений. Во время формирования половых клеток наследуемые участки геномов могут перераспределяться. Этот процесс называется «кроссинговер». В результате мы получаем от отца или матери хромосомы, в которых гены дедушки и бабушки перемешаны в виде мозаики. Это объясняет, почему потомки могут быть не похожи на своих предков, а иногда бывают почти полным подобием кого-то из родственников.
— Каково визуальное представление этого «смешения» генетического материала при рассмотревании под микроскопом?
— При завязывании шнурков ботинок, когда происходит кроссинговер, структура может напоминать склеенные хромосомы, похожие на «бабочку». После завершения этого процесса соответствующие пары хромосом становятся неразличимыми без использования молекулярных методов.
— Возможно ли предсказать наличие таланта у ребенка, используя современные научные данные, принимая во внимание эффект кроссинговера?
— Нет, это исключено. Однако, генетическая рекомбинация может стать причиной возникновения некоторых наследственных недугов. Так, хорея Гентингтона — это наследственное заболевание, характеризующееся постепенным ухудшением функций нервной системы вследствие гибели нервных клеток головного мозга. Развитие этого заболевания связано с определенным количеством повторов в одном из генов. В процессе кроссинговера потомку может быть передана хромосома, в которой число повторов отличается от числа повторов в родительских хромосомах, и это изменение приводит к развитию болезни.
Как рождаются князи Мышкины
— Мне известно, что нервная ткань формируется на самых ранних этапах развития эмбриона. Какие факторы способны нарушить этот процесс?
— Иногда инфекционные заболевания могут быть связаны с наследственными факторами, такими как определенные мутации. Например, известен синдром, возникающий вследствие утраты небольшой части генома в первой хромосоме, в области 1p36. У детей, у которых наблюдается выпадение участка генома из 1p36, может развиться аутизм — расстройство психического развития, обусловленное неправильным формированием мозга, которое затрудняет социальное взаимодействие и коммуникацию. Вспомните главного героя романа Достоевского «Идиот» Льва Мышкина? По описанию, у него, возможно, присутствовал аутизм, который проявлялся в стремлении к уединению и, порой, в нравственных и физических страданиях, вызванных необходимостью общаться с окружающими.
В Институте общей генетики в настоящее время проводится исследование локуса 1p36. Замечено, что делеция в этом участке первой хромосомы приводит к потере множества генов, вероятно, произошедших от одного известного онкогена.
— Какая может быть связь между онкологическими процессами и аутизмом?
— На ранних этапах развития мозга важную роль играет один онкоген. В процессе нормального развития он выполняет свою функцию и затем деактивируется, однако впоследствии может вновь активироваться в клетках опухоли.
— Мозг — это опухоль?
— Разумеется, это невозможно. Однако Андрей Петрович Козлов, руководитель одной из лабораторий нашего института, разработал теорию, согласно которой некоторые эволюционно новые органы могут проявлять определенное сходство с опухолями. Например, у некоторых золотых рыбок наблюдаются яркие красные шапочки. По мнению Козлова, эти образования являются не чем ином, как опухоль, ставшая видовым признаком.
— Но ведь от злокачественных новообразований люди умирают… Как они могли стать видовой характеристикой?
— Андрей Петрович отметил, что в злокачественных новообразованиях активируются и становятся видимыми гены, которые, казалось бы, не должны функционировать. По его мнению, эти гены представляют собой генетический материал, который может быть подвергнут воздействию эволюции и привести к формированию нового органа, обладающего полезной функцией. Однако не все коллеги поддерживают эту теорию, поскольку она представляется весьма смелой.
— Как вы сами к этому относитесь?
— Я убежден, что к гипотезам, даже если они кажутся невероятными, особенно если их предлагает выдающийся ученый (учитывая, что у Андрея Петровича значительный опыт и множество работ, признанных во всем мире), следует относиться с пониманием. Мы знаем немало случаев, когда изначально мало кто веривший в них предположения впоследствии находили подтверждение. Андрей Петрович выявил ряд новых генов, функционирующих исключительно в злокачественных новообразованиях. Некоторые из этих генов оказались потенциально полезными, и сейчас их успешно применяют в противоопухолевых вакцинах.
Эпигенетика может влиять на характер
— Кстати, говоря о фантастических гипотезах, стоит вспомнить, что раньше некоторые биологи критиковали эпигенетику, называя её псевдонаукой…
— В настоящее время такое утверждение уже не встречается. Эпигенетика (это греческий термин, означающий «над генетикой». — Авт.) ее часто называют «командующим геномом», поскольку она обладает возможностью модифицировать активность генов в ответ на внешние воздействия, не затрагивая при этом структуру ДНК.
Изначально считалось, что активация или деактивация генов определяется исключительно специфическими белками, известными как факторы транскрипции. Впоследствии выяснилось, что в генах присутствуют особые химические регуляторы, своего рода переключатели, контролирующие их активность. Это можно сравнить с елочными игрушками: мы используем их для украшения обычного дерева, чтобы придать ему праздничный вид. При этом мы не меняем природу ели, но изменяется наше восприятие ее. Аналогично, эпигенетические модификации не затрагивают последовательность нуклеотидов в генах, но существенно влияют на то, как молекулярные механизмы взаимодействуют с ними, определяя, будут ли гены экспрессированы или нет.
— Не могли бы вы привести пример воздействия эпигенетического фактора?
— Гены способны изменять свою активность даже во время обычного разговора. Например, когда мы с вами беседуем, наши гены уже подвергаются изменениям, или, если говорить научным языком, меняется картина метилирования. Такое состояние генов может сохраняться на некоторое время, отражая психологическое впечатление, пока вы не пообщаетесь с кем-то еще и не произойдет переметилирование.
— Это означает, что гены сохраняют информацию о подобных разговорах на какой-то период?
— Кратковременные воздействия не оказывают долгосрочного влияния на генетическую память или не проявляются вовсе. Однако, если ребенок длительное время находится под воздействием постоянного стресса, то может произойти изменение и закрепление определенных моделей: некоторые гены будут функционировать с меньшей интенсивностью, другие – с большей, и такая картина метилирования способна передаваться потомкам.
— В чем это выразится?
— Характерные особенности могут быть унаследованы от отца и переданы сыну. Однако, если ребенок растет в благоприятных условиях, черты, доставшиеся ему от предков, не будут переданы следующему поколению.
Помирятся ли люди в белых одеждах
— Кстати, противостояние между мичуринцами и вейсманистами-морганистами, хотя тогда о ней еще не было известно, отчасти объясняется эпигенетическими факторами, — отмечает мой собеседник. — Вспомните роман Владимира Дудинцева «Белые одежды», где это столкновение ярко изображено. Итак, в настоящее время мы находимся в фазе, когда возможен некий компромисс в научных подходах.
— Позвольте напомнить нашим читателям, о чем заключался возникший спор?
— Термин «мичуринец» может означать как последователя известного советского ученого-ботаника Ивана Мичурина, так и представителя псевдонаучной школы академика Трофима Лысенко. Чаще всего именно в последнем значении этот термин и используется. В противовес сторонникам Лысенко были созданы вымышленные «вейсманисты-морганисты», к которым отнесли всех тех, кто не присоединился к их сплоченной и очень активной группе «ученых». В результате среди вейсманистов-морганистов оказались классические генетики, которые признавали хромосомную теорию наследственности. Лысенко не отрицал, что хромосомы существуют и могут играть роль в передаче наследственной информации из поколения в поколение, но лишь в той же степени, как и все остальные компоненты клетки. Некоторые мичуринцы всерьез утверждали, что хромосомы служат своеобразной опорой внутри ядра, препятствуя его сжатию, подобно стойкам в палатке.
— И что же их теперь может примирить?
— Иногда мичуринцы, не осознавая этого, давали описания эпигенетических процессов (то есть активности генов) у растений. При этом они полагали, что наблюдаемые изменения являются генетическими, как и верили последователи Вейсмана и Моргана. Однако на начальном этапе развития хромосомной теории классические генетики придерживались ошибочного взгляда о неделимости гена.
— Так ген делится?
— В ходе исследований выяснилось, что гены способны к взаимодействию. Советские ученые Николай Петрович Дубинин и Александр Сергеевич Серебровский, совместно с другими коллегами, подтвердили это в 1930-х годах в ходе экспериментов с мухами-дрозофилами. Они использовали две особи, обладавшие различными, но схожими по характеру дефектами (речь шла о количестве щетинок на теле). При скрещивании мух и получении потомства, эти дефекты иногда пропадали. Дубинин предположил, что два дефектных гена, доставшиеся от матери и отца, при встрече в новом организме компенсировали друг друга, что приводило к исчезновению дефектного признака. Это позволило ученым сделать вывод о том, что ген обладает определенной структурой в пространстве, он не является линейным, и мутации могут как возникать в различных его участках, так и неожиданно исчезать у потомства. Выдающийся русский ученый, генетик и биофизик Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский даже смог приблизительно определить размер гена и количество генов, содержащихся в половой хромосоме дрозофилы. Поэтому Тимофеева-Ресовского справедливо считают основоположником молекулярной биологии и молекулярной генетики.
«Железный» человек
— Может ли генетик выявить генетические нарушения на основании внешних признаков?
— Наличие седой пряди волос у ребенка с самого детства или даже при рождении часто вызывает опасения и связывается с генетической мутацией, которая может быть связана с нарушением слуха. Ребенок может не проявить симптомы заболевания, а лишь унаследовать его внешний признак, однако, вероятно, в семье есть люди с нарушениями слуха.
Одним из признаков, указывающих на мутацию, связанную с избыточным накоплением железа в организме (гемохроматозом), является приобретение бронзового оттенка кожи.
— То есть такой «железный» человек?
— Так можно и сказать, однако это не предвещает человеку ничего хорошего, поскольку избыток железа является токсичным для организма и может провоцировать развитие опухолей печени, инфаркта. Если кожа имеет красноватый оттенок, то, вероятнее всего, это указывает на эритремию — соматической, не наследственной мутации, затрагивающей ген, отвечающий за деление клеток крови. К слову, в нашем институте ведется работа над созданием метода коррекции этой мутации посредством геномного редактирования. На первый взгляд, красный оттенок кожи кажется безобидным, но заболевание может прогрессировать и привести к замещению костного мозга фиброзной тканью. В настоящее время это лечится только при помощи трансплантации костного мозга от неродственного донора, мы же стремимся разработать систему, с помощью которой можно брать клетки пациента, корректировать мутацию in vitro (вне организма. — Авт.) и возвращать их пациенту с уже исправленным геном.
Когда генетические ножницы оправданны
— Разрешены ли в нашей стране эксперименты с редактированием генома?
— В настоящее время мы работаем над созданием системы, используя специальную клеточную линию. Однако существует закон о клиническом исключении, который дает возможность применять генную инженерию для терапии онкологических заболеваний. Вам известно о CAR-T-терапии, новом подходе к лечению онкологии? Суть метода заключается в генетической модификации собственных Т-лимфоцитов пациента в лабораторных условиях (в них вводят специальные рецепторы), чтобы они могли идентифицировать и уничтожать раковые клетки. После модификации клетки возвращают пациенту, и они обеспечивают продолжительную защиту от опухоли.
— Каково ваше отношение к редактированию генома, подобному эксперименту, который осуществил китайский ученый в 2018 году, когда он попытался предоставить двум новорожденным девочкам искусственную защиту от ВИЧ?
— Я не одобряю подобные эксперименты, особенно те, которые могут привести к передаче искусственно измененных признаков по наследству. Однако существует значительная и оправданная потребность в корректировке генетических дефектов у людей, уже родившихся и страдающих от наследственных заболеваний, при этом не внося изменений в гены половых клеток. Если я правильно помню, китайский генетик, создавший двух девочек с измененной генетикой, был заключен под стражу за этот эксперимент. Суть в том, что невозможно предсказать, какие последствия повлечет за собой такое редактирование генов у детей. Даже обычное ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение. — Авт.), на мой взгляд, использовать эту технологию нежелательно, если нет веской причины. Дело в том, что данная процедура часто приводит к образованию нескольких эмбрионов, и только один или два из них имплантируются в матку женщины. Что же происходит с остальными? В большинстве случаев они утилизируются как избыточный биологический материал или подвергаются криоконсервации, создавая, по сути, армию гомункулов. И это, на мой взгляд, является ошибочным подходом.
— Понятно и стремление родителей, которые желают иметь детей, но не имеют возможности сделать это естественным путем…
— Я не осуждаю тех, кто прибегает к процедурам экстракорпорального оплодотворения. Ведь существуют детские дома, где уже есть дети, ожидающие своих будущих родителей. Тем не менее, я бы не рекомендовал никому вмешиваться в процесс зачатия или, что еще хуже, устанавливать ограничения на количество детей после зачатия, поскольку это может привести к весьма серьезным последствиям. Вспомните, что в Китае около десяти лет назад запрещали рождение девочек. Развитие женского плода прерывали с помощью различных методов — от химических воздействий до хирургических вмешательств и абортов. Не все задумываются об этом, но после абортов клетки нерожденного ребенка могут попадать в организм матери.
— Какое потрясение! И к каким последствиям для матери может привести их распространение?
— Понимание этой информации может помочь будущей матери принять решение об отказе от аборта. Однако, эти клетки не представляют опасности для ее здоровья.
Генетически противопоказанная работа
— Какие перспективы открывают перед нами генетики в обозримом будущем?
— В будущем появятся тесты, которые помогут человеку сделать выбор будущей профессии. Существуют прогностические генные модели, позволяющие, при наличии определенных признаков, предсказывать вероятность развития у человека различных заболеваний. К примеру, такие тесты могут выявить повышенную восприимчивость некоторых людей к воздействию агрессивной среды. Соответственно, таким людям не рекомендуется работать на нефтебазе или на лакокрасочном заводе. И наоборот, тест может продемонстрировать устойчивость организма к подобным факторам.
— Возможно ли проведение тестирования космонавтов для оценки их устойчивости организма к воздействию радиации?
— У нас есть и такая задача. Ранее в нашем институте функционировала целая лаборатория космической генетики, которая впоследствии была расформирована, при этом сотрудники этой лаборатории перешли в Институт биологии гена, организованный на базе отдела молекулярно-генетических проблем ИОГен. После этого в ИОГен отдел молекулярно-генетических проблем не существует.
Генетика сегодня способна не только защитить человека от рисков, связанных с определенными видами деятельности, но и оперативно оказать ему поддержку после воздействия агрессивной обстановки. Как я упоминал ранее, существует белок, контролирующий онкологические процессы в организме. В перспективе он может послужить основой для вакцины-антидота против рака, которая будет использоваться после воздействия на человека среды с повышенным уровнем радиации.
— Как же белок, провоцирующий образование опухоли, будет с ней взаимодействовать?
— Подобно тому, как Тарас Бульба беседовал со своим младшим сыном Андрием, произнося: «Я тебя породил, я тебя и убью», данный белок выступает как один из факторов, способствующих развитию опухоли, однако он же представляет собой и цель для терапевтического воздействия.
«Оживить» мамонта
— В настоящее время генетики располагают передовыми инструментами для анализа генома человека. Что вы подразумеваете под термином «анализ»?
— Ранее мы справлялись с чтением примерно 20 нуклеотидов в неделю, используя радиоактивную метку и прилагая значительные усилия, затем стали читать тысячами, но и этого оказалось недостаточно. В настоящее время некоторые лаборатории способны без лишнего шума и пыли обработать десятки геномов человека в течение суток. Что подразумевается под термином «прочитать» геном? Мы условно обозначаем нуклеотиды, составляющие строительные блоки нашего генетического кода, буквами А, Г, Ц, Т. Они соответствуют четырем азотистым основаниям, входящим в состав нуклеиновых кислот: аденину, гуанину, цитозину и тимину. Таким образом, мы можем «прочитать» геном, то есть определить его состав, за очень короткий промежуток времени. На расшифровку двух копий ДНК, содержащих около трех миллиардов нуклеотидов каждая (по одной от отца и матери) требуется всего несколько часов, если не учитывать предварительную подготовку, которая, в зависимости от опыта и навыков исследователя, может занимать от одного дня до года и более. Это открывает широкие перспективы. Помимо медицинских аспектов, сейчас представляется вполне реальной, хотя пока и труднодостижимой, задачей воссоздание мамонта, если нам удастся не только «прочитать», но и воссоздать геном, а затем и живые клетки, несущие этот геном.
— В чем состоит трудность, учитывая наличие у вас соответствующих возможностей? Кроме того, мне известно, что на Западе осуществляются интенсивные разработки в данной области.
— Многие пытаются решить эту задачу, однако пока прогресс незначителен. Основная сложность заключается в том, что из найденных замороженными природой останков якутских мамонтов не удается получить достаточно длинных молекул ДНК, не говоря уже о неповрежденных. — Авт.) в настоящее время ученые располагают лишь фрагментами хромосом — смесью небольших участков генома, представляющих собой молекулы ДНК длиной от 40 до 300 нуклеотидов. Воссоздать из этих фрагментов полную последовательность генома, или «книгу», крайне затруднительно.
— Каким же путем двигаются генетики?
— На данный момент это лишь имитация. Например, создают шерстистого мыше-мамонта или «древнего белого волка», внося в их геном гены, отвечающие за шерстистость или белую окраску. При этом генетически они остаются современными мышами и собаками.
— Как вы считаете, какой путь предпочтительнее?
— Необходимо попытаться обнаружить хорошо сохранившуюся тушу мамонта и аккуратно извлечь материал на месте, чтобы не усугубить повреждения, вызванные временем и условиями хранения в естественной среде обитания, и не повредить молекулы ДНК. Возможно, удастся выделить даже целые хромосомы и попытаться восстановить их в лабораторных условиях. В перспективе, с развитием технологий, если удастся разобраться с отсутствующими фрагментами генома мамонта, появится возможность синтезировать его полностью.
— А дальше?
— Затем хромосомы мамонта планируется внести в яйцеклетку слона, чтобы получить настоящего мамонта. Однако существует и более вероятная задача — оживить древнего быка тура, геном которого, возможно, фрагментирован и рассеян по геномам современных коров и быков.
— С какой целью ученые пытаются вернуть к жизни мамонтов и туров? В чём, по вашему мнению, заключается научная ценность этого предприятия?
— Во время полета Гагарина в космос, ни сам он, ни специалисты, обеспечившие этот запуск, не могли предвидеть, какую пользу принесет впоследствии этот смелый и героический поступок. Аналогичная ситуация наблюдается и в процессе достижения амбициозной цели – воссоздания вымерших животных, где будут разработаны передовые генетические технологии.
Автор: Наталья Веденеева