Ученые из МФТИ и ЯГТУ создали новый класс молекул для борьбы с супербактериями, устойчивыми к большинству антибиотиков. С помощью катализаторов разработчики точно контролировали пространственную конфигурацию молекул и получили наиболее эффективные из них. Эти соединения открывают путь к созданию нового типа антибиотиков, а некоторые из них — и антиоксидантов. Результаты исследования опубликованы в журнале Molecules.
Мы неуклонно движемся к моменту, когда болезнетворные бактерии утрачивают чувствительность к антибиотикам, формируя крайне устойчивые супербактерии, представляющие угрозу для жизни. В настоящее время от инфекций, вызванных супербактериями, ежегодно умирают тысячи людей во всем мире. Ученые полагают, по оценкам специалистов, к 2050 году количество пострадавших может составить миллионы.
Кризис обусловлен неконтролируемым и избыточным применением антибиотиков как в медицине, так и в животноводстве, а также замедленными темпами создания новых лекарственных средств и способностью бактерий к быстрой адаптации. В связи с этим, поиск новых соединений с принципиально иным воздействием на возбудителей инфекций является актуальной задачей для всего человечества.
Поиском этих соединений также занимается лаборатория клеточных и молекулярных технологий МФТИ. В рамках нового исследования ученые создали новый тип гибридных молекул, используя легкодоступное химическое сырье: резорцинол и пиримидин — спирохроманопиримидины. Их структура характеризуется трехмерным спироциклическим строением, в котором два кольца – хромановое и пиримидиновое – соединены общим атомом углерода.
Согласно мнению исследователей, полученные соединения действуют одновременно на два направления: хромановый фрагмент способствует фиксации молекулы лекарства на поверхности бактериальной оболочки, а пиримидиновая часть отвечает за влияние на метаболизм бактериальной клетки, подавляя ее ключевые процессы.
Для получения молекул был применен инновационный подход: ученые использовали комбинированный кислотный катализатор, что позволило осуществить синтез новых молекул с точным контролем их пространственного расположения. Благодаря этому доступным и пригодным для промышленного использования способом удалось получить различные пространственные изомеры спирохроманопиримидинов в чистом виде (молекулы с идентичным составом, но отличающиеся расположением атомов в пространстве).
«Молекулы могут иметь одинаковый химический состав, однако пространственное расположение атомов играет существенную роль, в особенности при биологических процессах. Эти процессы включают взаимодействие небольших молекул лекарственных средств с активными центрами на поверхности крупных белковых молекул. Зачастую один стереоизомер демонстрирует высокую эффективность в подавлении роста патогенных бактерий, в то время как его зеркальный изомер не оказывает на них никакого действия », — рассказал Антон Шетнев — старший научный сотрудник лаборатории клеточных и молекулярных технологий Московского физико-технического института.
Оценка эффективности различных пространственных изомеров проводилась на основании их способности ингибировать рост основных патогенных микроорганизмов, включая золотистый стафилококк, кишечную палочку и другие, в том числе штаммы бактерий, устойчивые к известным антибиотикам. Результаты тестов показали, что активность молекулы напрямую зависит от ее структуры. Некоторые соединения (5h, 6h и 5b) демонстрировали подавляющее действие на стафилококк, а одно из них (5f) – на кишечную палочку при минимальной концентрации (всего 2 мкг/мл).
Производные, полученные на основе пирогаллола (5h и 6h), вызвали особый интерес. Они продемонстрировали высокую антиоксидантную активность, сопоставимую с эффективностью витамина С. В дальнейшем их возможно использовать не только в качестве антибиотиков, но и для защиты клеток от окислительного стресса, являющегося причиной ряда серьезных недугов.
Для прогнозирования поведения молекул в организме человека исследователи провели моделирование их взаимодействия, используя платформы SwissADME и pkCSM. Полученные данные свидетельствуют о том, что определенные соединения демонстрируют хорошую абсорбцию в кишечнике, способны преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать в мозг. Это указывает на возможность разработки методов лечения инфекций, поражающих центральную нервную систему.
«В настоящее время выполняются фундаментальные исследования: получены соединения и проведено детальное изучение их структуры. Начальные тесты позволили оценить их эффективность против различных штаммов бактерий, а моделирование — вероятное воздействие на организм человека. В дальнейшем мы намерены тщательно исследовать механизм антимикробного действия этих соединений и провести испытания на животных», — добавил Антон Шетнев, старший научный сотрудник лаборатории клеточных и молекулярных технологий МФТИ.
Информация предоставлена пресс-службой МФТИ