В период беременности гормональные изменения затрагивают практически все системы организма, включая подготовку матки к росту плода. Однако механизмы работы мозга во время беременности и его роль в адаптации организма к этому состоянию изучены гораздо менее подробно. Исследователи из Соединенных Штатов предприняли попытку разобраться в этом вопросе.

Успешная беременностьРазвитие беременности требует согласованной деятельности нескольких систем организма. После оплодотворения эмбрион должен закрепиться в эндометрии — внутреннем слое матки. В дальнейшем в организме происходят значительные изменения, включая перестройку метаболизма, адаптацию иммунной системы и гормональную регуляцию, что необходимо для нормального развития плода.

Тем не менее, бывают ситуации, когда беременность заканчивается прерыванием, и врачи часто сталкиваются с трудностями в определении причины этого явления. Около половины случаев выкидышей на ранних этапах развития связано с генетическими аномалиями у плода. В остальных ситуациях установить конкретную причину нередко оказывается невозможным.

Ученые выдвинули гипотезу о том, что некоторые из этих процессов могут быть связаны не только с маткой и развивающимся плодом, но и с мозгом, который осуществляет координацию работы организма во время беременности.

Американские нейробиологи решили сосредоточить внимание на изучении влияния мозга на этот процесс. Группа исследователей под руководством Нирао Шаха ( Nirao Shah) из Стэнфордского университета провела анализ активности генов в мозге беременных мышей и выявила определенный тип нейронов, удаление которых препятствовало имплантации эмбрионов в матку.

Исследование, проведенное Шахом и его соавторами, было посвящено изучению четырех групп нейронов, экспрессирующих ген Esr1, который кодирует рецептор эстрогена α, а также, в некоторых случаях, рецептор прогестерона. Эти группы включают BNSTpr (главное ядро ложа терминальной полоски), MeA (медиальная миндалина), POA (преоптическая область гипоталамуса) и VMHvl (вентролатеральный отдел вентромедиального гипоталамуса). Хотя ранее было известно об их участии в процессах, связанных с овуляцией, половым поведением и заботой о потомстве, их непосредственная роль в поддержании беременности оставалась невыясненной.

В эксперименте использовались мыши на четырнадцатом дне гестации, что соответствует позднему этапу средней фазы беременности. В исследование включались только те грызуны, у которых было подтверждено нормальное развитие эмбрионов.

На первом этапе исследования ученые провели анализ экспрессии генов в указанных популяциях нейронов, после чего применили метод секвенирования РНК на уровне отдельных клеточных ядер (single-nucleus RNA sequencing), что позволило выявить различия между различными типами клеток.

В ходе исследования активности нейронов во время беременности в четырех различных популяциях было выявлено изменение активности 2788 генов. При этом 1709 из них являлись кодирующими, то есть содержали инструкции для синтеза белков.

Наиболее любопытным оказалось то, что изменения затрагивали различные области мозга по-разному. Активность большинства генов менялась лишь в конкретной зоне или у определенной группы нейронов. Лишь три гена демонстрировали сходное поведение во всех четырех исследованных группах.

Это указывает на то, что беременность не инициирует единую программу трансформаций в мозге. Различные группы нейронов претерпевают изменения индивидуально, исходя из их местоположения и выполняемых функций. При этом изменение экспрессии генов было настолько существенным, что некоторые типы нейронов во время беременности приобретали новый молекулярный профиль.

В преоптической области гипоталамуса ученые идентифицировали специфический тип клеточной популяции, получивший название POANpy2r. Эти нейроны являются ГАМК-ергическими и характеризуются экспрессией гена Npy2r, который кодирует рецептор нейропептида Y2. В период беременности наблюдались значительные изменения в активности ряда генов в этих клетках (активность 30 генов увеличилась более чем в четыре раза).

Важно отметить, что этот процесс не связан с образованием новых нейронов; речь идет о модификации уже существующих клеток. У самок, не имевших опыта материнства, данный тип нейронов также присутствовал, однако во время беременности клетки претерпели существенные изменения в своих характеристиках.

После выделения POANpy2r на основании особенностей активности генов исследователи поставили задачу установить, играют ли эти клетки ключевую роль в нормальном протекании беременности.

Для проверки этой гипотезы были использованы генетически модифицированные мыши линии Npy2rCre. В преоптическую область гипоталамуса этих животных была доставлена вирусная конструкция, содержащая каспазу-3 — фермент, индуцирующий апоптоз клеток, экспрессирующих рецептор Npy2r. Для дальнейшего анализа были отобраны особи, у которых удалось снизить численность таких клеток более чем на 70 процентов.

Для проведения исследования были сформированы две группы самок, одна из которых подверглась модификации, а вторая служила контрольной. После спаривания самок с самцами ученые наблюдали за их физиологическим состоянием. В результате было установлено, что устранение POANpy2r-нейронов не оказывало влияния на половое поведение, овуляцию и процесс оплодотворения. Самки демонстрировали нормальную сексуальную активность, оплодотворение происходило успешно, и формировались зиготы – зачаточные клетки будущих эмбрионов.

На последующем этапе исследования ученые приступили к ежедневному мониторингу развития зародышей, что позволило выявить различия между контрольной группой и животными, у которых были удалены POANpy2r-нейроны.

Зародыши продолжали развиваться, однако имплантация в матку не осуществлялась. Это приводило к тому, что беременность не переходила в устойчивую фазу и завершалась на раннем сроке.

Таким образом, эти нейроны не играют роли в самом процессе зачатия. Согласно результатам эксперимента, они необходимы организму уже после оплодотворения – для обеспечения успешной имплантации эмбриона и поддержания беременности.

В ходе исследования ученые проанализировали имеющуюся карту активности генов в человеческом мозге и выявили схожую группу нейронов, расположенную в преоптическом гипоталамусе у взрослой женщины.

Однако это не является окончательным доказательством того, что подобные клетки у человека выполняют идентичную функцию. Проведение аналогичных исследований на беременных женщинах представляется невозможным, поэтому для определения роли этих нейронов потребуется применение альтернативных методов.

Научная работа опубликована на сайте препринтов по биологии bioRxiv.