Прежде чем разрабатывать иммунотерапевтическую стратегию, важно понять иммунологию рака. Важно рассматривать рак не только с точки зрения опухоли, но и с точки зрения микроокружения и иммунных механизмов, которые им управляют. Влияние опухолевых клеток на эти моменты часто делает их неконтролируемыми и позволяет им массово размножаться по всему организму.
В процессе развития опухолей происходят глубокие «генетические изменения», которые позволяют им превращаться из доброкачественных в злокачественные. Становясь злокачественными, они начинают экспрессировать специфические антигены, которые вызывают специфический иммунный ответ. Затем, по мере постепенной адаптации к окружающей среде, эти антигены перестают экспрессироваться, пока организм не перестает распознавать опухолевые клетки как патогенные, путая их со здоровыми клетками. Кроме того, микроокружение опухоли обычно является иммуносупрессивным и препятствует появлению или активации Т-клеток.
Иммунотерапия рака предполагает «пробуждение» иммунной системы, чтобы она снова начала распознавать опухолевые клетки как патогенные и уничтожать их.
В предыдущих исследованиях уже предпринимались попытки стимуляции Т-клеток для распознавания специфических для рака антигенов. Среди стратегий, исследующих этот путь, есть, например, терапия CAR T. Она заключается в генетической модификации Т-клеток пациента таким образом, чтобы они экспрессировали специфический рецептор, распознающий опухолевые антигены.
Однако эти стратегии остаются довольно ограниченными, поскольку реакция на терапию может значительно отличаться у разных пациентов. Одна из причин такой вариабельности заключается в том, что существует множество раковых антигенов, и врачам приходится определять, какой из них выбрать и нацелить на каждого пациента, чтобы получить наилучший ответ на лечение.
В попытке испробовать другой, потенциально более эффективный подход, новое исследование, опубликованное в журнале , направлено на генетическую модификацию опухолевых клеток, чтобы придать им те же свойства, что и иммунным клеткам, тем самым побуждая другие клетки атаковать рак. Подобно стратегии вакцинации, «этот подход может открыть совершенно новый терапевтический путь для лечения рака«, — говорит в пресс-релизе Равиндра Маджети, профессор гематологии Стэнфордского медицинского института и один из ведущих авторов исследования.
Стратегия Стэнфордских исследователей основана на способности Т-клеток распознавать опухолевые клетки как патогены. Это такой же подход, как и вакцина, которая «обучает» Т-клетки распознавать вирус. Это распознавание осуществляется с помощью антигенпрезентирующих клеток, которые объединяют все маркеры, необходимые для «разоблачения» патогена, подлежащего уничтожению.
В новом исследовании ученые модифицировали опухолевые клетки так, чтобы они имитировали антигенпрезентирующие клетки, или макрофаги. Таким образом, Т-клетки пациентов способны распознавать большое количество раковых антигенов, в отличие от предыдущих методик (которые имели ограниченное распознавание антигенов).
В своем исследовании ученые запрограммировали лейкозные клетки мыши на превращение в антигенпрезентирующие клетки. При инъекции эти клетки вызывали иммунный ответ, который позволил мышам эффективно избавиться от рака. При тестировании in vitro на человеческих клетках было установлено, что данная стратегия также инициирует устойчивый ответ Т-клеток на уничтожение лейкозных клеток.
Кроме того, у мышей наблюдался ответ «памяти Т». Это иммунный ответ Т-типа против антигена, который уже встречался и на котором основаны все вакцинные стратегии. После повторной вакцинации «привитых» мышей острой лейкемией через 100 дней после первоначальной прививки все еще наблюдался сильный защитный иммунный ответ. «В будущем мы сможем брать опухолевые клетки, превращать их в антигенпрезентирующие клетки и вводить их пациентам в качестве терапевтической противораковой вакцины«, — предполагает Маджети.
Исследователи также опробовали свой подход на твердых опухолях, включая фибросаркому и рак молочной железы. К сожалению, терапия оказалась не такой эффективной, как при лейкемии. Тем не менее считается, что она увеличила продолжительность жизни мышей, привитых от этих двух форм рака. Оптимистично, что исследователи в новом исследовании считают, что однажды мы сможем вводить пациентам только РНК, чтобы стимулировать Т-клетки в достаточной степени для эффективной атаки рака, подобно РНК-вакцинам.