С момента появления технологии редактирования генов CRISPR исследователи стремятся применить ее для борьбы с раком. Недавно группа ученых сделала значительный прорыв: исследователи модифицировали иммунные клетки пациентов, чтобы те распознавали мутировавшие белки, специфичные для их опухолей. Затем эти клетки могут быть безопасно возвращены в организм для поиска и уничтожения цели. Это открытие внушает надежду на более эффективное лечение по сравнению с имеющимися методами терапии.
Рак возникает при появлении генетических мутаций в клетках, которые начинают де Divide без контроля. Каждый вид рака определяется уникальным комплектом мутаций. У каждого человека иммунная система содержит Т-клетки, которые способны определять и уничтожать раковые клетки с помощью специфических рецепторов. Однако у многих пациентов недостаточно этих клеток для эффективной борьбы с раком.
С развитием технологии редактирования генов CRISPR у многих исследователей появилась идея использовать её для устранения сбоя иммунной системы на уровне рецепторов Т-клеток (TCR). Эти специфические для опухолей TCR-T клеточные терапии разрабатываются путем выделения TCR из крови пациента, а затем с помощью редактирования генов CRISPR вводятся обратно в собственные Т-клетки пациента. Модифицированные Т-клетки перенаправляют иммунную систему на распознавание и борьбу с собственным раком.
Группа учёных впервые провели первый этап клинических испытаний по данной методике. Многообещающие результаты открывают путь для разработки персональных методов лечения рака. Исследование опубликовано в журнале. .
Соавтор исследования Антони Рибас, исследователь рака и врач из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, высказывается в статье, опубликованной по результатам исследования. Вероятно, это самая сложная терапия, применяемая в клинике. Метод испытали на шестнадцати пациентах с твердыми опухолями, среди которых были опухоли молочной железы, легких и толстой кишки. «.
Исследователи выполнили секвенирование ДНК у каждого пациента, применяя образцы крови и биопсию опухоли для выявления специфических мутаций в опухолевых тканях. В каждой раковой клетке имеются различные мутации. Несмотря на то, что встречаются общие мутации, таких гораздо меньше. «.
На втором этапе применялись алгоритмы для прогнозирования мутаций, способных вызывать ответ Т-клеток, как говорилось ранее. У пациентов с раком этот ответ отсутствует.
На третьем этапе, основываясь на полученных данных, разработали рецепторы Т-клеток, которые могли распознавать опухолевые мутации. Затем взяли образцы крови у каждого участника и с помощью редактирования генома CRISPR вставили рецепторы в их Т-клетки. После этого каждому участнику давали препараты, снижающие количество вырабатываемых иммунных клеток, и вводили отредактированные клетки.
Пациентам вводились измененные Т-клетки, содержащие до трех разных целей. Исследователи установили, что модифицированные клетки циркулировали в крови пациентов на более высоком уровне, чем немодифицированные, особенно возле опухолей. Через месяц после лечения у пяти участников зафиксировалась стабилизация роста опухоли. У двух человек возникли побочные эффекты, которые, вероятно, были вызваны активностью модифицированных Т-клеток. В сообщении для прессы авторы утверждают, что этот метод также привел к уменьшению размеров опухоли в некоторых очагах поражения у пациента с раком легких.
Несмотря на пониженную эффективность лечения, ученые применили сравнительно малые дозы Т-клеток для оценки безопасности метода. Впредь требуется действовать решительнее. «.
Какие методы лечения применяют для различных видов рака?
В ходе исследования уделено внимание твердым опухолям, так как они создают значительные трудности для применения CAR-T терапии.
CAR-T клетки действуют только против белков, присутствующих на поверхности злокачественных клеток. В твердых опухолях этих белков не обнаруживается, а сами опухоли представляют собой серьезные препятствия для проникновения Т-клеток.
Т-клетки должны находиться в кровотоке, достигнуть опухоли и проникнуть внутрь, чтобы уничтожить раковые клетки.
Опухолевые клетки могут подавлять иммунный ответ: выделяя химические сигналы, которые угнетают иммунитет, и используя питательные вещества для быстрого роста, лишая Т-клеток необходимых ресурсов. Вблизи опухолей эффективность Т-клеток снижается, что нарушает работу иммунной системы.
Многообещающее клиническое испытание фазы 1 позволит создать Т-клетки, которые не только распознают раковые мутации, но и будут более активными вблизи опухоли. Соавтор Мандл объясняет в статье, что существуют способы усиления Т-клеток: подавление рецепторов, реагирующих на иммуносупрессивные сигналы, или изменение их метаболизма для получения энергии в опухолевой среде.
Ранее проводимые клинические испытания с применением CRISPR включали удаление отдельных генов для активизации иммунной системы против рака или вставку искусственного рецептора для распознавания раковых клеток. Но эти исследования не комбинировали удаление эндогенных генов и замену их суррогатными генами, полученными от того же пациента. Авторы считают данное клиническое исследование уникальным научным прорывом.