Моноклональные антитела произвели революцию в иммунотерапии рака благодаря препаратам лауреатов Нобелевской премии Джеймса Эллисона и Тасуку Хондзё, способным модулировать взаимодействие PD-1/PD-L1. Несмотря на этот прогресс, иммунотерапия рака на основе моноклональных антител имеет ограничения: не всегда полностью проникает в твердые опухоли и является очень дорогой. Исследователи нашли способ преодолеть эти проблемы, создав уменьшенные версии молекулы ингибитора PD-L1. Уменьшенная версия может проникать в твердые опухоли, а также ее производство, как синтетической, дешевле производства обычных моноклональных антител. Для многих пациентов это луч надежды.
В 2018 году Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё обнаружили, что Т-клетки вырабатывают белок PD-1, который подавляет их активность при связывании с белком PD-L1, расположенным на поверхности раковых клеток. Эта система регуляции естественным образом присутствует в организме для нейтрализации чужеродных и патогенных тел. PD-1 — это белок программируемой клеточной смерти. Интересно, что он не распознает опухолевые клетки как патогены.
При уклонении опухоли взаимодействие PD-1 и PD-L1 позволяет опухолевым клеткам блокировать Т-клетки. Благодаря этому опухоли могут разрастаться, а организм не может сопротивляться.
Затем два лауреата Нобелевской премииРазработанные антитела, блокирующие PD-1 или PD-L1, получили клиническое одобрение. Такое лечение может быть применено к широкому спектру опухолей и окажется менее инвазивным. У него мало побочных эффектов по сравнению с химиотерапией. Также отмечается увеличение шансов на ремиссию у пациентов.
В настоящий момент доступны лишь моноклональные антитела в качестве ингибиторов. Стоимость их производства высока, из-за чего не все пациенты могут себе позволить лечение. Кроме того, данный метод не способен полностью вылечить твердые опухоли, так как антитела слишком велики для проникания в труднодоступные участки с минимальным количеством сосудов.
«Поверхность твердой опухоли неоднородна— рассказывает Ронит Сачи-Файнаро, руководитель исследования и Исследовательского центра биологии рака и наномедицины Тель-Авивского университета. При недостатке кровеносных сосудов в участке опухоли антитела не могут туда попасть. «, — объясняет он.
Учёные из Тель-Авивского и Лиссабонского университетов создали ряд новых, компактных молекул-ингибиторов с применением компьютерного моделирования. Молекулы существенно усилят иммунную реакцию в объединенных злокачественных узлах.
Исследователи проанализировали тысячи молекулярных структур, применяя модели из баз данных компьютерного проектирования лекарств, для разработки семейства малых молекул. Из числа претендентов оставили лишь самых сильных. «, — объясняет Сачи-Файнаро.
Семейство синтетических молекул испытывали на животных моделях с формами рака и генетически модифицированными Т-клетками, аналогичными человеческим. Исследователи обнаружили, что молекулы способны контролировать рост опухолей столь же эффективно, как моноклональные антитела.
Новые структуры более податливы и маневренны, поэтому не нуждаются в кровеносных сосудах для доставки к опухолевым клеткам. Благодаря этому они могут проникнуть глубоко в опухоли, эффективно интегрируясь в опухолевую микросреду.
Новые молекулы выгодны с точки зрения производственных затрат: для их создания требуется более простое оборудование, чем для антител. Производство моноклональных антител обойдется около 200 000 долларов в год на одного пациента. Синтетические молекулы можно производить быстрее и принимать перорально без посещения больницы.