С возрастом наша ДНК становится все более подверженной поломкам, что может привести к генетическим перестройкам и мутациям, характерным для рака и старения. Это справедливо для всех млекопитающих. Поэтому исследователи давно выдвинули гипотезу о том, что репарация ДНК играет важную роль в определении продолжительности жизни человека. Таким образом, организмы с большей продолжительностью жизни могли выработать более эффективные регуляторы репарации ДНК. В 2019 года, проведенном Верой Горбуновой, профессором биологии Рочестерского университета, и ее командой, сделан вывод, что сверхэкспрессия белка SIRT6 приводит к увеличению продолжительности жизни (и наоборот, дефицит этого белка вызывает преждевременное старение).
Исследователи провели новое исследование, чтобы лучше понять защитную роль этого белка в процессе старения; их результаты доступны на сервере предварительных исследований . Изучив геном выборки столетних евреев-ашкенази, они обнаружили, что некоторые из них имели аллель SIRT6, содержащий две связанные замены (N308K/A313S), которые не встречались в контрольной группе (евреи-ашкенази, не являющиеся столетними). Эта аллель обеспечивает повышенную стимуляцию репарации разрывов ДНК и более сильное разрушение раковых клеток по сравнению с немутировавшим аллелем.
Несколько предыдущих исследований показали, что на молекулярном уровне ген SIRT6 участвует во многих процессах: репарации ДНК, поддержании теломер, устранении паразитных участков ДНК (включая ретротранспозоны LINE1, которые реплицируются в геноме, вызывают вредные мутации или запускают воспалительную реакцию), регуляции гомеостаза глюкозы, воспаления и плюрипотентности. SIRT6 также является признанным опухолевым супрессором: клетки, лишенные SIRT6, более восприимчивы к злокачественной трансформации, а сверхэкспрессия SIRT6 вызывает апоптоз в раковых клетках (но не в здоровых).
Таким образом, белок SIRT6 необходим. Он находится в ядре клеток, где взаимодействует с ядерным строительным белком Lamin A/C (известным как LMNA), который также участвует в долголетии человека. Мутации в гене, кодирующем LMNA, вызывают множество генетических синдромов человека, многие из которых связаны с преждевременным старением. Поскольку активность SIRT6 сильно коррелирует с продолжительностью жизни у большинства видов, включая человека, ученые сразу же подумали, что более высокая активность SIRT6 потенциально может привести к большей продолжительности жизни.
В новом исследовании ученые попытались более детально изучить локус SIRT6 в популяции столетних людей, состоящей из 496 столетних евреев-ашкенази и 572 евреев-ашкенази без семейной истории исключительного долголетия (контрольная группа). Они выявили два новых варианта SIRT6: один из них, названный centSIRT6, демонстрирует повышенные возможности по сравнению с обычным геном. Этот генетический вариант носили 1% отобранных столетних людей. Однако изучив базу данных 150 000 человек различного этнического происхождения, исследователи обнаружили, что люди, которые жили дольше, чаще имели этот вариант centSIRT6.
Более сильное противоопухолевое действие
Исследователи сообщают об улучшении репарации ДНК и усилении подавления транспозируемых элементов, а также об устойчивости к окислительному стрессу. Кроме того, было показано, что аллель centSIRT6 более эффективен в уничтожении раковых клеток. Чтобы оценить способность аллеля centSIRT6 убивать опухолевые клетки, исследователи трансфицировали аллели SIRT6 в две распространенные линии опухолевых клеток. Результат: экспрессия centSIRT6 привела к примерно 2-кратному уменьшению числа выживших клеток и вызвала по меньшей мере 2-кратное увеличение уровня апоптоза в обеих линиях раковых клеток по сравнению с обычным SIRT6, что говорит о том, что его противоопухолевое действие гораздо более устойчиво.
С функциональной точки зрения, команда отметила, что эта аллель также показал усиленное взаимодействие с LMNA. Но это еще не все: он также усиливает взаимодействие LMNA с несколькими другими белками, которые участвуют в координации реакции на повреждение ДНК. В заключение можно сказать, что этот новый редкий вариант SIRT6 оказывает благоприятное воздействие на функцию белка SIRT6.
Исследователи отмечают, что это весьма удивительно, поскольку редкие генетические варианты обычно скорее вредны, чем полезны, и часто связаны с заболеваниями человека. Единственная другая мутация человека, кодирующая SIRT6, которая была функционально охарактеризована, также приводит к эмбриональной летальности. Ранее было показано, что сверхэкспрессия SIRT6 увеличивает продолжительность жизни мышей и дрозофил. Теперь выяснилось, что повышенная активность SIRT6 также приносит пользу людям. «Я думаю, что с учетом всех этих доказательств, весьма, вероятно, что этот вариант способствует увеличению продолжительности жизни«, — сказала Вера Горбунова New Scientist.
Эти результаты могут проложить путь к разработке нового типа антивозрастного препарата, который будет стимулировать активность SIRT6. «Если их удастся создать, то такие препараты, возможно, даже смогут в какой-то степени обратить старение вспять«, — добавила Горбунова.