Рак поджелудочной железы считается одним из наиболее опасных онкологических заболеваний, во многом из-за позднего проявления симптомов, что затрудняет лечение. Даже при успешном удалении опухоли сохраняется значительный риск её повторного возникновения. Тем не менее, недавнее исследование, проведенное американскими учеными, предоставило многообещающую возможность: мРНК-вакцина, разработанная для воздействия на неоантигены, стимулирует продолжительный иммунный ответ и обеспечивает длительную защиту от рецидивов этого агрессивного заболевания.
Иммунная система в целом способна распознавать и уничтожать раковые клетки. Эти клетки изменяют мембранные маркеры, что позволяет Т-лимфоцитам, отвечающим за их уничтожение, идентифицировать их. Однако некоторые опухоли производят поверхностные белки, которые позволяют им избегать обнаружения и подавлять иммунный ответ.
Иммунотерапия представляет собой одно из наиболее многообещающих решений этой проблемы. Данная стратегия направлена на нейтрализацию механизмов, позволяющих опухолевым клеткам избегать обнаружения, чтобы собственные защитные силы организма могли их идентифицировать и уничтожить. Тем не менее, при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC), которая является наиболее распространенной формой рака поджелудочной железы (составляющей 90 % всех случаев), результаты лечения остаются неблагоприятными.
PDAC характеризуется крайне низкой пятилетней выживаемости, составляющей всего 10 %. Это заболевание отличается высокой агрессивностью: оно быстро метастазирует в лимфатические узлы и соседние органы, что приводит к частым рецидивам даже после хирургического вмешательства. Устойчивость к обычным методам терапии частично обусловлена невысокой мутационной активностью, что приводит к образованию небольшого количества неоантигенов — специфических белков, которые обычно активируют иммунный ответ.
Новый вакцинный подход
Сотрудники онкологического центра Memorial Sloan Kettering в Нью-Йорке постоянно работают над тем, чтобы снизить вероятность повторного возникновения рака поджелудочной железы. Недавнее исследование было проведено для оценки эффективности комбинированного подхода, включающего хирургическое вмешательство, иммунотерапию и индивидуальную мРНК-вакцину. Целью являлось создание достаточно сильного иммунного ответа для улучшения показателей выживаемости у пациентов.
«Ключевой целью разработки противораковых вакцин является формирование Т-клеток, способных эффективно функционировать и сохраняться длительное время, и обладающих специфичностью к антигенам, присутствующим в опухолях », — поясняют ученые во главе с Захари Сетны, представляя результаты своего исследования, которое было опубликовано в журнале . «МРНК-липоплексные вакцины, нацеленные на неоантигены, возникающие вследствие соматических мутаций, способны справиться с этой проблемой в PDAC – виде рака, характеризующемся высокой смертностью и низким уровнем мутаций », — добавляют они.
На первом этапе клинических исследований были выбраны пациенты с резектабельным плоскоклеточным раком поджелудочной железы (PDAC), что означает, что опухоль подлежала хирургическому удалению. Образцы опухолевой ткани были переданы в немецкую лабораторию BioNTech для исследования генетических маркеров, определяющих состав белков. Полученные данные послужили основой для разработки персонализированной вакцины, использующей технологию мРНК).
Пока вакцина не была окончательно доработана, участники исследования получали атезолизумаб, препарат, подавляющий PD-L1. Через девять недель после хирургического вмешательства им вводилась индивидуальная аутогенная цевумерана, содержащая информацию для кодирования до 20 неоантигенов, уникальных для каждого пациента. После этого проводилась химиотерапия (mFOLFIRINOX) с целью снижения вероятности возвращения заболевания. Затем исследователи осуществляли наблюдение за пациентами в течение 3,2 года после завершения терапии.
Восемь из шестнадцати пациентов, участвовавших в исследовании, продемонстрировали выраженный иммунный ответ, который проявлялся в заметной активации цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), нацеленных на неоантигены, включенные в состав вакцины. Таких пациентов, названных «ответившими», отличалась значительно большая продолжительность периода ремиссии по сравнению с пациентами, не продемонстрировавшими иммунного ответа, у которых медиана времени до рецидива составила приблизительно 13 месяцев.
Длительный иммунитет
Исследование показало, что вакцинация вызывает быстрое и устойчивое повышение уровня CD8+ Т-клеток. С помощью CloneTrack, инструмента для отслеживания секвенирования, ученым удалось идентифицировать 79 клонов CD8+ Т-клеток, специфичных к вакцине, у пациентов, продемонстрировавших ответ на вакцинацию. Эти клоны значительно пролиферировали – до 100 раз – после получения шести или менее доз вакцины. Предполагается, что средняя продолжительность жизни этих клеток составляет около 7,5 лет, а 20% из них способны сохраняться на протяжении десятилетий.
Исследователи также выявили, что эти активированные Т-лимфоциты дифференцировались в клетки тканевой резидентности (TRM), что предопределило их способность к длительному цитотоксическому действию. Они продолжали реагировать на повторную стимуляцию на протяжении трех с половиной лет после вакцинации.
Полученные данные указывают на то, что мРНК-вакцина способна существенно повысить эффективность лечения рака поджелудочной железы (PDAC), формируя стойкий иммунитет. Тем не менее, наличие рецидивов свидетельствует о клональном побеге – способности отдельных опухолевых клеток уклоняться от иммунного ответа. Это говорит о важности создания комплексных подходов для расширения иммунного воздействия и снижения вероятности развития устойчивости.
На пути к клиническим испытаниям фазы II
Полученные данные выглядят перспективными, однако они стали результатом исследования I фазы, направленного прежде всего на оценку безопасности и возможности использования вакцины. Для подтверждения ее эффективности среди большего числа пациентов и разработки оптимальной схемы вакцинации необходимы исследования с участием более широкой выборки. В случае успешного развития исследований, данная методика может радикально преобразовать лечение рака поджелудочной железы и, возможно, других онкологических заболеваний, которые не поддаются современным подходам.