Учёные обнаружили новый пептид, который подавляет активность MYC — белка, нарушения регуляции которого лежат в основе 75% злокачественных новообразований у людей. Из-за отсутствия чёткой молекулярной структуры этот белок долгое время затруднял создание лекарств, способных к связыванию с ним и терапевтическому воздействию. В итоге новое соединение может быть использовано для лечения многих видов рака.
Белок MYC — ключевой транскрипционный фактор.
Неправильная регуляция этого белка связана с большинством видов рака у людей. Его активность обычно контролируется строго, но в раковых клетках он переэкспрессируется и вызывает их неконтролируемое размножение. MYC – не так питает раковые клетки, как ускоряет их рост, подобно стероидам. — поясняет Мин Сюэ, профессор Калифорнийского университета в Риверсайде (UCR), в сообщении для прессы. По этой причине MYC является причиной 75% всех случаев рака у людей. «, — добавляет он.
Действие этого белка до сих пор изучают, но его считают одной из самых популярных фармакологических мишеней в онкологии. Найти подходящий лекарственный лиганд, который связывался бы с ним, представляет сложность. В отличие от большинства белков, MYC не имеет чёткой структуры. По сути, это случайный мир«, — говорит Сюэ.
Создание новых лекарств строится на нацеливании на определённые белковые структуры с помощью взаимодействия белка и лиганда. Для этого изучается множество структур, чтобы найти ту, которая эффективно связывается с мишенью, изменяя её активность и давая терапевтический результат.
Однако «Несмотря на многолетние исследования, MYC до сих пор остается «нелекарственной» целью без клинически эффективных лекарств. — утверждают Сюэ и соавторы в новом исследовании, изданном в… Специалисты для решения этих проблем изучили новую методику, выявившую новый пептидный лиганд, признающий MYC с исключительной точностью.
Сцепление, подобное действию антител.
Непоследовательность структуры MYC долгое время мешала определению точек связывания для потенциальных лигандов. Ранее изучались различные молекулы и их способность связываться с белковыми участками. Ни одна из них не показала достаточного сродства, чтобы вызвать заметное ингибирование. Белок функционирует в ядре, недоступном для крупных молекул, таких как антитела. Исследования должны быть направлены на малые молекулы, например, пептиды.
В прошлом исследовании сотрудники Калифорнийского университета выяснили, что изменение жесткости и формы пептидного лиганда увеличивает его эффективность в связывании с белками без фиксированной структуры, например, MYC. Пептиды обладают разными формами и ориентациями. «, — объясняет Сюэ. «Как только вы согнёте и соедините в кольца [у цели], форма останется неизменной. Случайность у него будет низкой. «, — добавляет он. Это улучшает их близость к цели.
Изучив полученные данные, учёные применили метод метатезиса с раскрытием и замыканием кольца (ROM-RCM), чтобы выявить свой лиганд. Это многоступенчатый процесс полимеризации, дающий возможность управлять структурой и молекулярной массой получаемого полимера. Такой подход позволил идентифицировать NT-B2R — пептид, который может напрямую взаимодействовать с MYC со сравнимой силой связывания, как у антител.
Взаимодействие одновременно мощное и узконаправленное, превосходящее взаимодействие предыдущих лигандов в два раза. В опытах на клетках рака мозга человека NT-B2R эффективно подавлял активность MYC, снижая метаболизм и размножение клеток.
Для проведения доклинических и клинических исследований требуются дальнейшие улучшения. Например, для доставки пептида в клетки исследователи использовали липидные наночастицы, что не всегда подходит для введения лекарств. Тем не менее открытие лиганда, способного эффективно подавлять MYC, уже является успехом. MYC, будучи хаотичным по структуре, оказывает прямое воздействие на множество видов рака, что ставит его в число главных объектов поиска при разработке противораковых препаратов. «, — заключает Сюэ.