Рак поджелудочной железы особенно трудно поддается лечению, потому что его обычно обнаруживают на поздних стадиях развития заболевания. Исследователи из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна нашли способ сделать опухоли более «обнаруживаемыми» иммунной системой. Их стратегия основана на вакцинации против столбняка, которую каждый человек должен получить в детстве. При тестировании на мышах их подход уменьшил метастазы рака на 87%.
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, или рак поджелудочной железы, является одним из самых смертоносных видов рака, хотя встречается относительно редко (на него приходится около 3% случаев рака). Он долгое время протекает бессимптомно, что в большинстве случаев приводит к поздней диагностике. Это делает его особенно трудным для лечения, поскольку он тихо образует многочисленные метастазы (в печени, брюшной полости и легких). Опухоли также слабо иммуногенны и являются иммуносупрессивными, препятствуя активации Т-клеток.
«Проблема в том, что опухоли поджелудочной железы недостаточно «чужие», чтобы привлечь внимание иммунной системы, и обычно могут подавлять возникающие иммунные реакции«, — говорит Клаудия Гравекамп, доцент кафедры микробиологии и иммунологии и соавтор . Предлагаемая стратегия заключается в том, чтобы сделать опухоли поджелудочной железы более уязвимыми для собственной иммунной защиты организма и, в частности, для специфических для столбняка Т-клеток — при условии, что все будут вакцинированы против этого заболевания.
Многие виды рака сегодня лечатся с помощью иммунотерапии — стратегии, которая помогает иммунной системе выявлять и уничтожать опухолевые клетки. Вакцины, цитокины или антитела используются для «пробуждения» иммунной системы. Однако в случае рака поджелудочной железы этот подход не работает: эти опухолевые клетки иммуносупрессивны — это означает, что они развивают механизмы, позволяющие полностью обойти иммунную систему. В частности, они перестают экспрессировать определенные иммуногенные антигены и вырабатывают белки, которые инактивируют иммунную систему.
Столбняк — это заболевание, вызванное инфицированием раны или травмы спорами бактерии Clostridium tetani. Вакцинация столбнячным токсоидом обеспечивает пожизненную защиту от этого заболевания — при условии, что в детстве (до достижения возраста одного года) были введены три дозы вакцины, а также бустерные дозы. У вакцинированных людей развивается сильный иммунный ответ, если в течение жизни они подвергаются воздействию столбнячного токсина, тетаноспамина.
Поэтому Гравекамп и его коллеги придумали заражать раковые клетки поджелудочной железы бактериями, выделяющими столбнячный токсин, чтобы вызвать такой же иммунный ответ. Для этого они начали с вакцинации мышиных моделей рака поджелудочной железы против столбняка (с помощью той же противостолбнячной вакцины, которая используется для людей). Затем они интегрировали ген, кодирующий столбнячный токсин, в бактерии непатогенного типа Listeria monocytogenes — этот вид обычно вызывает листериоз. Эти бактерии были выбраны за их большую способность заражать клетки и распространяться в тканях.
Наконец, чтобы заразить опухоли столбнячным токсином, они ввели генетически модифицированные бактерии непосредственно в брюшную полость ранее вакцинированных мышей-носителей опухолей. Как только бактерии заражали опухолевые клетки, они вырабатывали столбнячный токсин, вызывая сильный иммунный ответ. Токсин активировал специфические для столбняка Т-клетки памяти и побудил их атаковать инфицированные опухолевые клетки.
Исследователи фактически использовали тот факт, что опухоли поджелудочной железы являются иммуносупрессивными. Таким образом, только бактерии, присутствующие в микроокружении опухоли, выживают достаточно долго, чтобы заразить опухолевые клетки; здоровые клетки не инфицируются: бактерии очень быстро и легко уничтожаются иммунной системой. После лечения у мышей не наблюдалось никаких значительных побочных эффектов.
Команда говорит, что ответ Т-клеток был усилен добавлением низких доз гемцитабина — препарата, снижающего иммунную супрессию, используемого при химиотерапевтическом лечении нескольких видов рака. Эта новая терапевтическая стратегия показала очень многообещающие результаты: «лечение уменьшило размер опухолей поджелудочной железы у мышей в среднем на 80%, а также сократило количество метастазов на 87%, при этом леченые животные жили на 40% дольше, чем нелеченые«, — сообщают исследователи.
Теперь предстоит выяснить, можно ли безопасно вводить генетически модифицированную листерию людям. В случае успеха этот терапевтический подход может стать полезной иммунотерапией для лечения рака поджелудочной железы, а также других видов рака, таких как рак яичников или мозга, которые также остаются особенно трудноизлечимыми.