В 2019 году группа учёных из факультета биологии Рочестерского университета обнаружила, что ген сиртуина 6 (SIRT6) участвует в более эффективном восстановлении ДНК у видов с большей продолжительностью жизни. За это SIRT6 называют «геномом долголетия». В новом исследовании эта же команда показала, что редкий вариант этого гена обладает ещё большей способностью к восстановлению ДНК: этот генетический вариант встречается у некоторых столетних людей.
По мере старения наша генетическая информация всё больше подвергается повреждениям, что может вызвать генетические изменения и мутации, свойственные раку и старению. Это характерно для всех млекопитающих. Исследователи давно предполагают, что восстановление ДНК играет важную роль в определении продолжительности жизни человека. Возможно, организмы с большей продолжительностью жизни эволюционировали более эффективными регуляторами репарации ДНК. В 2019 году профессор биологии Рочестерского университета Вера Горбунова и ее команда пришли к выводу, что повышенная экспрессия белка SIRT6 увеличивает продолжительность жизни, а его недостаток — ускоряет старение.
Исследователи изучили защитную роль белка в процессе старения. Результаты размещены на сервере предварительных исследований. Изучив геном выборки столетних евреев-ашкенази, ученые обнаружили аллель SIRT6 с двумя связанными заменами (N308K/A313S), которые отсутствовали в контрольной группе (евреи-ашкенази, не являющиеся столетними). Эта аллель обеспечивает повышенную стимуляцию репарации разрывов ДНК и более сильное разрушение раковых клеток по сравнению с немутировавшим аллелем.
Несколько исследований показали, что ген SIRT6 на молекулярном уровне участвует в репарации ДНК, поддержании теломер, устранении паразитных участков ДНК (включая LINE1), регуляции гомеостаза глюкозы, воспаления и плюрипотентности. SIRT6 также является опухолевым супрессором: клетки без SIRT6 более восприимчивы к злокачественной трансформации, а его сверхэкспрессия вызывает апоптоз в раковых клетках, но не в здоровых.
Белок SIRT6 необходим для поддержания долголетия. Расположенный в ядре клеток, он взаимодействует с белком LMNA, который также участвует в процессе старения человека. Мутации в гене, кодирующем LMNA, вызывают ряд синдромов человека, многие из которых связаны с преждевременным старением. Поскольку активность SIRT6 коррелирует с продолжительностью жизни у большинства видов, включая человека, ученые предположили, что более высокая активность SIRT6 может привести к увеличению продолжительности жизни.
В новом исследовании ученые изучили локус SIRT6 у столетних людей ашкенази (496 человек) и сравнили его с контрольной группой из 572 евреев-ашкенази без семейной истории долголетия. Были выявлены два новых варианта SIRT6: один, названный centSIRT6, обладает повышенными возможностями по сравнению с обычным геном. Его носили 1% столетних людей в выборке. Исследователи обнаружили, что люди с centSIRT6 живут дольше, изучив базу данных 150 тысяч человек различного этнического происхождения.
Более сильное противоопухолевое действие
Исследователи сообщают об улучшении репарации ДНК и усилении подавления транспозируемых элементов, а также об устойчивости к окислительному стрессу. Показано, что аллель centSIRT6 более эффективен в уничтожении раковых клеток. Чтобы оценить способность аллеля centSIRT6 убивать опухолевые клетки, исследователи трансфицировали аллели SIRT6 в две распространенные линии опухолевых клеток. В результате экспрессия centSIRT6 привела к примерно двукратному уменьшению числа выживших клеток и вызвала по меньшей мере двукратное увеличение уровня апоптоза в обеих линиях раковых клеток по сравнению с обычным SIRT6, что говорит о том, что его противоопухолевое действие гораздо более устойчиво.
С точки зрения функционала команда отметила, что данный аллель демонстрирует усиленное взаимодействие с LMNA. Также отмечается усиление взаимодействия LMNA с несколькими белками, участвующими в координации реакции на повреждение ДНК. В итоге новый редкий вариант SIRT6 оказывает благоприятное влияние на функцию белка SIRT6.
Учёные удивляются этому открытию, так как редкие генетические варианты обычно приносят больше вреда, чем пользы, и часто связаны с болезнями человека. Единственная другая мутация в гените человека, кодирующем SIRT6, которая была исследована на функциональном уровне, также приводит к гибели эмбриона. Ранее было показано, что усиленная работа SIRT6 увеличивает продолжительность жизни мышей и дрозофил. Сейчас выясняется, что повышенная активность SIRT6 полезна и для человека. Учитывая все факты, весьма вероятно, что данный вариант продлит жизнь. «, — сказала Вера Горбунова New Scientist.
Полученные данные могут открыть дорогу созданию нового лекарства от старения, активирующего работу SIRT6. Если удастся создать такие препараты, то возможно, они смогут в какой-то степени обратить старение вспять. «, — добавила Горбунова.