По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире от 250 000 до 500 000 человек получают травму спинного мозга. Большинство случаев вызвано травмами (дорожно-транспортные происшествия, падения и т.д.). Симптомы — частичная или полная потеря сенсорной функции и/или двигательного контроля конечностей — зависят от тяжести травмы и ее точного расположения. Вероятность преждевременной смерти у таких людей в два-пять раз выше. К сожалению, в настоящее время не существует лекарства.
Лечение травм спинного мозга очень сложное, особенно потому, что нейроны центральной нервной системы от природы обладают низкой способностью к регенерации после травмы. Эти повреждения характеризуются накоплением невосстановленных двунитевых разрывов в ДНК нейронов, что приводит к нестабильности генома в реплицирующихся клетках и может вызвать апоптоз (самоуничтожение клеток). Эти разрывы вызывают активацию АТМ, протеинкиназы, которая регулирует их восстановление.
Белок ATM способен восстанавливать нарушения, вызванные физиологическими процессами или физическими атаками, такими как ионизирующее излучение; он замедляет клеточный цикл соответствующих клеток и стимулирует восстановление ДНК. Если ДНК повреждена до невозможности восстановления, клетка уничтожается путем апоптоза.
Препарат-кандидат AZD1390, разработка которого поддерживается программой «Открытые инновации» компании «АстраЗенека», направлен на повышение эффективности радиотерапии при лечении рака. Способ его действия заключается в проникновении в мозг, где он ингибирует механизм ответа ATM на двухцепочечные разрывы ДНК — повреждения, которые также возникают при многих распространенных видах рака.
Поскольку этот механизм реагирования, по-видимому, задействован в двух не связанных между собой заболеваниях (травма спинного мозга и рак), профессор Зубайр Ахмед и доктор Ричард Таксворт предположили, что постоянная активация этой системы может препятствовать восстановлению после повреждения нервов и что ее блокирование с помощью AZD1390 будет способствовать восстановлению нервов и сенсорных и моторных функций.
Для проверки своей гипотезы два исследователя использовали клеточные (нейроны спинального ганглия) и животные модели. Первоначальные эксперименты показали, что AZD1390 стимулировал рост нервных клеток в культуре и ингибировал протеинкиназный путь ATM. «Обработка культур нейронов спинального ганглия возрастающими концентрациями AZD1390 от 1 до 10 нМ значительно снижала уровень активации ATM — 5 нМ была самой низкой и самой эффективной дозой«, — сообщают исследователи. Выживаемость клеток превышала 80%.
«Впечатляющее» восстановление сенсорных и моторных функций
Затем они изучили действие AZD1390 на мышах с повреждениями спинного мозга. Они давали им ежедневную дозу препарата в 20 мг/кг. Результаты оказались особенно обнадеживающими: «Наши результаты показывают замечательное восстановление сенсорных и моторных функций, и животные, получавшие AZD1390, не отличаются от животных без травмы в течение четырех недель после травмы«, — профессор Зубайр Ахмед.
Лечение AZD1390 привело к значительному ингибированию протеинкиназного пути ATM и способствовало регенерации нервов за пределами места повреждения. Также была улучшена способность этих нервов передавать электрические сигналы.
В обоих экспериментах результаты были аналогичны или даже лучше, чем при использовании другого ингибитора пути ATM под названием KU-60019, тестируемого параллельно. «AZD1390 может стать первоклассным восстанавливающим препаратом для лечения травм спинного мозга«, — заключают двое ученых.
Профессор Зубайр Ахмед с удовлетворением отмечает, что несколько экспериментальных препаратов уже определены как потенциальные средства лечения травм спинного мозга. Но преимущество AZD1390 в том, что его можно применять просто, перорально, и он уже имеет хороший профиль безопасности. Тот факт, что он уже был испытан при других заболеваниях, позволит быстрее получить доступ к клиническим испытаниям.
Следует отметить, что это сообщение появилось через несколько недель после того, как та же исследовательская группа показала, что другой экспериментальный препарат (под названием AZD1236) — мощный и обратимый ингибитор человеческих MMP-9 и MMP-12 — может уменьшить повреждения, вызванные травмой спинного мозга, блокируя воспалительную реакцию.