Около 415 миллионов человек во всем мире живут с диабетом, который может быть вызван генетикой или неправильными привычками питания. В подавляющем большинстве случаев речь идет о диабете 2-го типа, который характеризуется недостаточной выработкой инсулина в клетках поджелудочной железы. Разница с типом 1 заключается в том, что клетки, вырабатывающие инсулин, функционируют более или менее нормально, но неэффективно контролируют уровень сахара в крови. При диабете 1 типа выработка регулирующего гормона просто отсутствует.
Симптомы диабета 2 типа обычно появляются и усугубляются с возрастом, и к тому времени, когда пациентам ставят диагноз, они обычно уже потеряли до 50% функции бета-клеток поджелудочной железы, которые должны вырабатывать инсулин. Инсулин естественным образом контролирует уровень сахара в крови, чтобы он не был слишком высоким или слишком низким. Хроническая гипергликемия, вызванная дефектом выработки инсулина, может привести к серьезным осложнениям, таким как ретинопатия, нефропатия, периферическая нейропатия и болезни сердца, а гипогликемия может вызвать дискомфорт различной степени тяжести (с потерей или без потери сознания).
Таким образом, известно, что хроническая гипергликемия тесно связана с уменьшением количества бета-клеток поджелудочной железы, не позволяя им вырабатывать инсулин и повышая уровень глюкозы в крови далее по течению, что в свою очередь повреждает еще больше клеток поджелудочной железы. Однако точные механизмы, лежащие в основе этого каскада повреждений, до сих пор не изучены.
«Мы поняли, что нам необходимо понять, как глюкоза повреждает функцию бета-клеток, чтобы мы могли подумать о том, как остановить этот процесс и тем самым замедлить кажущееся неумолимым снижение функции бета-клеток при диабете 2-го типа«, — объясняет Элизабет Хейторн, профессор кафедры физиологии, анатомии и генетики Оксфордского университета и ведущий автор нового исследования, опубликованного в журнале .
Исследователи обнаружили, что разрушение клеток поджелудочной железы запускается метаболитами глюкозы (а не самой глюкозой), даже если ее уровень в крови высок. Вмешательство в этот метаболический процесс может привести к лучшей стратегии лечения заболевания.
Ингибирование глюкокиназы может быть ключом к решению проблемы
В своих экспериментах ученые использовали модели животных и бета-клетки поджелудочной железы, выделенные из культур с высоким содержанием глюкозы. Оказалось, что метаболиты глюкозы, образующиеся в результате клеточного метаболизма, запускают процесс, который повреждает эти клетки. Поэтому этот ущерб можно предотвратить, замедлив скорость метаболизма глюкозы.
Хотя гипергликемия приводит к повышению метаболической активности, исследователи обнаружили, что блокирование глюкокиназы предотвращает синтез метаболитов. Эти метаболиты деактивируют ген, отвечающий за активацию выработки инсулина, а также деактивируют многие другие гены, стимулирующие секрецию гормона (бета-клетки становятся нечувствительными к глюкозе).
С другой стороны, глюкокиназа — это фермент, который регулирует первый этап метаболизма глюкозы, и поэтому снижает уровень глюкозы в крови. Однако, как ни странно, ингибирование фермента улучшило выработку инсулина в животных моделях. Таким образом, это ингибирование может предотвратить генетический процесс метаболизма глюкозы при сохранении нормального уровня инсулина даже при хронической гипергликемии.
«Наши данные свидетельствуют о том, что активаторы глюкокиназы могут иметь неблагоприятный эффект и, что несколько контр-интуитивно, ингибитор глюкокиназы может быть лучшей стратегией для лечения диабета 2 типа«, — говорит Фрэнсис Эшкрофт, профессор того же факультета, что и Хейторн, и соавтор нового исследования.
Однако следует отметить, что исследователи еще не определили точные метаболиты, ответственные за этот генетический процесс, повреждающий бета-клетки. В ожидании следующих результатов, а затем и клинических последствий, лучшим вариантом остается строгий контроль уровня сахара в крови с помощью здоровой диеты или инъекций инсулина в более тяжелых случаях. «Конечно, было бы важно снизить поток глюкозы до уровня, который наблюдается у людей, не страдающих диабетом«, — говорит Эшкрофт.