Для визуализации процесса выведения холестерина из человеческого мозга впервые применили позитронно-эмиссионную томографию в сочетании с новой молекулярной меткой 18F-Cholestify. Этот инновационный подход позволит исследовать механизмы, лежащие в основе неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, и разрабатывать новые методы их терапии.
Нарушения в обмене холестерина могут приводить к возникновению различных заболеваний, включая болезни сердца и сосудов, а также другие патологии головной мозг. Обмен холестерина в этом органе устроен очень сложно, но особенно важным считают выведение этого вещества из нейронов. Его осуществляет фермент- цитохром Этот цитохром, обозначаемый как P450 46A1, относится к множеству цитохромов и функционирует непосредственно в нервной системе.
Данный фермент также известен как холестерин-24S-гидроксилаза, обозначаемая как CYP46A1. Он осуществляет катализ превращения холестерина в 24S-гидроксихолестерин, что обеспечивает его выведение из организма.
Для врачей и исследователей крайне необходимо понимать, с какой скоростью мозг удаляет холестерин, и как на этот процесс влияют различные внешние воздействия. До этого момента у них не было способов визуально оценить концентрацию этого ключевого метаболита в головном мозге.
Пробел восполнили авторы новой статьи в Science Translational Medicine, крупная международная группа ученых разработала и провела успешные испытания новой молекулярной метки. Она обладает способностью избирательно взаимодействовать с CYP46A1 и позволяет визуализировать активность этого фермента при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
Радиолиганд 18F-Холестифай (18F-Cholestify, 18F-CHL-2205) представляет собой небольшую молекулу, содержащую радиоизотоп фтор-18, который легко обнаруживается. Данная молекула прочно и селективно взаимодействует с активным центром цитохрома CYP46A1.
Для получения информации используется радиоактивный изотоп фтора-18 и соответствующий метод авторадиографии) и вестерн-блоттинга исследователи установили: после введения 18F-Холестифай хорошо проникает в мозг мышей, крыс и макак-резусов. Метка особенно активно накапливается в коре больших полушарий, гиппокампе и таких анатомических структурах мозга, как скорлупа и хвостатое ядро.
У мышей, у которых был «выключен» ген цитохрома CYP46A1 или после химического ингибирования фермента, радиофармацевтический препарат 18F-Холестифай практически не накапливался в мозге.
В ходе исследования авторы также провели испытания метки на людях. Четырем мужчинам и четырем женщинам в возрасте от 22 до 31 года была введена 18F-Холестифай, после чего у них провели ПЭТ головного мозга. Введенная молекула-метка демонстрировала хорошее накопление в коре больших полушарий, таламусе и базальных ганглиях — тех частях мозга, где цитохром CYP46A1 экспрессируется особенно сильно.
У людей с легкими нарушениями когнитивных функций, которые могут указывать на начальную стадию заболевания, включая болезнь Альцгеймера) в спинномозговой жидкости наблюдается увеличение концентрации метаболита холестерина — 24-гидроксихолестерина, а также специфической патологической формы тау-белка (p-tau181).
Новая методика обеспечит возможность эффективной визуализации ранних признаков надвигающейся болезни непосредственно в мозге, задолго до появления первых симптомов и с хорошей детализацией.
«Ранее мы определяли активность CYP46A1, измеряя уровень 24-гидроксихолестерина в спинномозговой жидкости; теперь новый лиганд, представляющий собой молекулу с избирательным связыванием, даст возможность исследователям создавать карту его распределения в мозге», — рассказал Микаэл Симонс — сотрудник Технического университета Мюнхена, расположенного в Германии).
По мнению исследователя, повышенная скорость метаболизма холестерина у трансгенных мышей, используемых в качестве модели заболевания Альцгеймера (животные линии 3xTg) потенциально связана с нейродегенеративными изменениями в мозге. Этот процесс гибель нейронов приводит к разрушению клеточных мембран, которые, как известно, содержат большое количество холестерина. Тот попадает наружу, и цитохрому CYP46A1 приходится активнее от него избавляться.
Ученые обратили внимание на интересные различия между мужчинами и женщинами в распределении 18F-Холестифай. Замечено, что в коре и хвостатой части головного мозга у женщин метка накапливалась интенсивнее, что, вероятно, обусловлено более высоким уровнем метаболизма холестерина в их организме.