Американские ученые создали систему маскировки для бактерий, которая позволяет им временно избегать обнаружения иммунной системой человека. Бактерии, покрытые специальной оболочкой, могут находить раковые опухоли и, размножаясь внутри них, вырабатывать токсины, разрушающие опухолевые клетки.
Бактериальная терапия – инновационный и неоднозначный метод лечения различных форм рака. Ключевая сложность этого подхода заключается в токсичности используемых бактерий для организма человека. В отличие от многих классических методов адресной доставки препаратов, бактерии способны к выживанию и размножению внутри тела пациента.
Бактерии воспринимаются иммунной системой как чужеродные и представляющие угрозу, что приводит к воспалительной реакции. Для решения этой задачи применяют либо генетическую модификацию бактерий с целью удаления антигенов, вызывающих иммунный ответ, либо защищают поверхность носителей лекарственных средств с помощью специальных молекулярных оболочек.
Первый метод снижает активность бактерий, препятствуя их размножению и ускоряя гибель, что не позволяет им доставить лекарство. Второй же может предоставить микроорганизмам избыточное время для размножения, что спровоцирует неконтролируемый рост и может привести к выраженной воспалительной реакции.
Поэтому в новом исследовании, результаты которого опубликованы в журнале Nature Biotechnology, американские биотехнологические компании сделали акцент на генной инженерии и целенаправленном биосинтезе молекулярных защитных механизмов у бактерий Escherichia coli В 1917 году исследователи обнаружили, что бактерии используют капсульный полисахарид (CAP), синтезируемый ими же и покрывающий их поверхность для защиты от иммунной системы человека. Им также удалось найти способ регулировать его выработку.
«Мы взломали систему CAP пробиотического штамма E. coli Nissle 1917, — поясняет Тецухиро Харимото (Tetsuhiro Harimoto), аспирант кафедры биомедицинской инженерии Колумбийского университета (США) и один из авторов исследования. С CAP эти бактерии способны временно избегать иммунного ответа; в отсутствие CAP они теряют свою защиту и могут быть элиминированы из организма. Исходя из этого, мы решили попытаться разработать эффективный механизм деактивации».
Чтобы решить эту задачу, ученые создали систему iCAP (индуцибельный CAP). Управление системой iCAP осуществляется при помощи внешнего сигнала – небольшой молекулы IPTG (изопропил-b-D-тиогалактопиранозид). Когда IPTG присутствует, бактерия начинает синтезировать CAP, формируя своего рода «плащ-невидимку», который защищает ее от иммунной системы. При отсутствии этой молекулы, защитный слой полностью исчезает с бактерий в течение шести часов.
«Одной из самых увлекательных сторон нашей работы является возможность динамического управления системой», — отмечает Тал Данино ( Tal Danino), мы имеем возможность контролировать продолжительность жизни бактерий в крови человека и повышать допустимую концентрацию вводимых бактерий. Кроме того, мы продемонстрировали, что разработанная нами система позволяет использовать принципиально новый подход к доставке бактерий: введение бактерий в одну, известную опухоль с последующим направленным миграционным распространением в отдаленные очаги, например, в метастазы — раковые клетки, распространяющиеся по организму».
Для оценки эффективности системы iCAP были использованы мыши с диагностированным раком. В ходе исследования в E. coli с системой iCAP возможность производства противоопухолевого токсина и смогли уменьшить рост опухоли в моделях рака кишечника и рака молочной железы у грызунов. Причем результаты для E. coli с системой iCAP были значительно лучше, чем без нее.
Команда также показала управляемую миграцию бактерий в организме к опухолевым метастазам. Они вводили E. coli с системой iCAP в одну опухоль, давали мышам воду, содержащую IPTG, чем активировали CAP защиту. После этого наблюдали, как iCAP E. coli выходят из первоначальной опухоли и мигрируют в неинъецированные опухоли.
В дальнейшем авторы намерены улучшать свою технологию, применяя для этого различные организмы, типы молекулярных оболочек (например, CAP) и системы управления, позволяющие самостоятельно регулировать свойства терапевтических бактерий. Также в числе приоритетных и наиболее сложных задач на будущее – проведение клинических испытаний системы на людях, которые более восприимчивы к бактериальным эндотоксинам, чем мыши.