Американские исследователи представили инновационную методику борьбы с онкологическими заболеваниями, использующую способность раковых клеток к адаптации. Новая технология направлена на то, чтобы превратить это свойство против самих опухолевых клеток. Благодаря генетической модификации раковые клетки становятся своего рода «троянскими конями», которые изначально не реагируют на лечение. Они проникают в опухоль, вытесняя устойчивые к терапии клетки, и затем «активируются», становясь чувствительными к стандартным противоопухолевым препаратам.
В Университете штата Пенсильвания разработали методику программирования раковых клеток, позволяющую управлять их поведением (Penn State). Предоставляется ее детальное описание и результаты проверок, проведенных в различных условиях опубликованы в рецензируемом журнале Nature Biotechnology.
Результаты исследований продемонстрировали высокую эффективность на культурах клеток человека и в экспериментах на крысах. Несмотря на то, что терапия пока не готова к клиническому применению, ученым необходимо разработать безопасные методы доставки деструктивной генетической программы в опухолевые клетки. Однако обнадеживающие первые результаты и общий принцип действия новой терапии побудили исследователей к ее патентованию.
Онкологические заболевания отличаются большим разнообразием, которое связано с особенностями развития рака. Каждая злокачественная опухоль представляет собой клетки организма, в которых нарушены процессы, контролирующие их размножение. В результате этого злокачественные клетки постоянно изменяются и стремятся использовать все доступные ресурсы, что в конечном итоге приводит к гибели организма.
Поэтому любая терапия рака в конечном итоге обречена на провал. Если опухоль не будет полностью уничтожена до того, как она адаптируется к лечению, то применяемые методы быстро потеряют свою эффективность. А поскольку большинство препаратов, помимо уничтожения раковых клеток, оказывают негативное воздействие и на организм пациента, то это становится изнурительной борьбой, в которой победить нелегко даже человеку, находящемуся в относительно хорошем состоянии здоровья, за исключением наличия онкологического заболевания.
Запущенные стадии заболевания представляют особую опасность, поскольку в опухоли накапливается большое количество раковых клеток, способных адаптироваться к лечению. В таких случаях терапия превращается в последовательность неудачных попыток, шансы на положительный исход которых постоянно снижаются: одна схема лечения перестает быть эффективной, ее заменяют следующей, затем еще одной, и так далее. При этом эффективность каждого последующего комплекса препаратов сложно предсказать в конкретной ситуации.
Ученые из Penn State предложили иной подход: принудить рак играть по заранее известным медикам правилам с помощью генной инженерии.
Разумно было бы изменить клетки опухоли, чтобы сделать их чувствительными к доступному и безопасном препарату. Однако полное преобразование всех раковых клеток одновременно не представляется возможным: часть из них может остаться устойчивой к лечению. После начала терапии эти невосприимчивые клетки смогут одержать верх в конкурентной борьбе, и их геном станет преобладающим — это яркий пример действия отбора. Необходим более продуманный метод.
Для «программирования» раковых клеток используется генетическая последовательность ( genetic circuit, это можно также назвать «генетической схемой». Речь идет о сочетании генов, которое заставляет клетки, получившие эту схему, неизбежно реагировать на конкретные внешние факторы, как будто они выполняют логическую программу. Или, что тоже возможно, строго определенным образом взаимодействовать с другими клетками или с ними. В рамках новой терапии рака такая генетическая цепь состоит из двух «генов-тумблеров», которые активируются последовательно.
Первоначально активируется первый этап, при котором целевые раковые клетки демонстрируют устойчивость к выбранному онкологическому препарату, что обеспечивает им эволюционное преимущество. В течение нескольких недель генетическая линия, отвечающая за эту устойчивость, начинает доминировать даже в опухолях с развитой метастатической трансформацией. Гораздо меньшая доля оставшихся раковых клеток обладает естественной устойчивостью к лекарственному средству. Однако это не является критичным, поскольку существует второй «тумблер».
При наступлении его очереди, в клетках, пораженных генетической цепью, активируется экспрессия цитотоксичных белков, что приводит к быстрому уничтожению опухоли. К этому моменту «троянские кони» составляют подавляющее большинство раковых клеток в организме пациента, поэтому они неизбежно находятся рядом с раковыми клетками, обладающими естественной устойчивостью к терапии. Умирая, они уничтожают и их.
Для ускорения распространения генетической модификации в раковой опухоли исследователи использовали метод генного драйва ( gene drive, это естественный процесс, который, в отличие от дрейфа, позволяет генам при определенных условиях передаваться потомству с вероятностью, превышающей 50 процентов, что фактически отклоняется от законов Менделя.
Драйв может функционировать только в том случае, если гены, которые его кодируют, не представляют опасности и не потребляют значительное количество ресурсов для поддержания. Поэтому, на начальном этапе, генетическая конструкция, которую мы разработали, оказывает благоприятное воздействие на опухолевые клетки.
Новая технология была протестирована на немелкоклеточном раке легкого и продемонстрировала высокую эффективность как в лабораторных условиях, так и при работе с моделями животных. Ученые тщательно проверяли каждый элемент системы в различных условиях, чтобы гарантировать ее надежную работу.
По имеющимся данным, генетическую цепь можно адаптировать для использования с широким спектром лекарственных средств, применяемых в терапии онкологических заболеваний. В ходе исследований использовались осимертиниб, пральсетиниб и эрлотиниб, как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами.