Американские учёные разработали новую технологию лечения онкологических заболеваний, которая использует свойство рака адаптироваться к терапии за счёт быстрой изменчивости против него самого. Генетическая модификация делает из раковых клеток «троянских коней», временно нечувствительных к лечению.
Эти клетки замещают большую часть опухоли, конкурируя с естественно устойчивыми к терапии клетками, а затем «переключаются» в состояние, восприимчивое к распространенным противоопухолевым препаратам.
В Университете штата Пенсильвания разработали методику программирования раковых клеток для достижения сложно организованного поведения. (Penn StateПодробный анализ и итоги тестирования в различных ситуациях. опубликованы в рецензируемом журнале Nature Biotechnology.
Эксперименты на культурах клеток человека и крысах продемонстрировали высокую эффективность разработки. К клиническому применению ее еще нельзя отнести: ученым нужно найти безопасные методы доставки деструктивной генетической программы в опухоли. Однако перспективность новой терапии столь велика, что исследователи оформили патент на изобретение.
Разнообразие онкологических заболеваний обусловлено природой рака. Каждая злокачественная опухоль — это клетки организма, потерявшие контроль над воспроизводством. Постоянно эволюционируя, такие клетки стремятся захватить ресурсы, что в конечном итоге губит организм.
Любая терапия рака рано или поздно обречена на неудачу, если опухоль не уничтожить полностью быстрее, чем она адаптируется к лечению. Уже примененный метод быстро станет неэффективным. Большинство лекарств вместе с раком наносят вред больному — получается гонка на выносливость, которую непросто выиграть даже здоровому человеку.
Запущенные случаи наиболее опасны, поскольку большое количество раковых клеток всегда успевает адаптироваться к терапии. Лечение превращается в череду проб и ошибок с все более угасающим шансом на успех: одна комбинация препаратов перестает действовать, ее заменяют другой очередью, затем третьей и так далее. Каждый следующий «коктейль» имеет неуловимо предсказуемую эффективность в конкретном случае.
Ученые из Penn StateПредложили другой способ: заставить рак подчиняться правилам, установленным врачами, с помощью генетической модификации.
Логично модифицировать клетки опухоли для повышения чувствительности к препарату. Но сразу сделать все раковые клетки восприимчивыми невозможно: часть может остаться невосприимчивой. В ходе терапии она быстро превзойдет остальные, геном ее станет доминирующим — естественный отбор проявится во всей красе.
Для программирования раковых клеток применяют генетическую цепь. genetic circuitЭто комбинация генов, побуждающая получившие ее клетки реагировать на внешние раздражители, подобно выполнению логической программы. Клетки могут взаимодействовать друг с другом или другими клетками строго определенным образом. В новой терапии рака такая генетическая цепь включает два «гена-тумблера», действующих последовательно.
Вначале активация первого генетического «переключателя» приводит к тому, что клетки опухоли приобретают устойчивость к выбранному онкологическому средству. Благодаря этому у них появляется эволюционное преимущество. За несколько недель несущий генетическую цепь ген становится доминирующим даже в запущенной опухоли и ее метастазах. Часть оставшихся раковых клеток обладает естественной устойчивостью к лекарству, но это не представляет значительной проблемы, так как есть второй «тумблер».
При активации генетической цепи в заражённых клетках запускается экспрессия цитотоксичных белков, быстро разрушающих опухоль. Из-за того что к этому моменту «троянские кони» составляют подавляющее большинство раковых клеток в организме больного, естественно устойчивые к терапии клетки погибают вместе с ними.
Для ускоренного распространения генетической цепи по злокачественной опухоли исследователи использовали метод генного драйва. gene driveЭто естественный процесс, допускающий передачу генов будущему поколению с вероятностью более 50 процентов в особых обстоятельствах, нарушая тем самым законы Менделя.
Для успешной работы драйва важны безвредные гены, которые не требуют больших ресурсов для поддержания. По этой причине вначале разработанная генетическая цепь приносит выгоду злокачественным клеткам.
Новую технологию испытали на немелкоклеточном раке легкого типа.
Результаты оказались высокими как в лабораторных условиях, так и при тестировании на моделях животных. Исследователи изучали работу каждого элемента отдельно и в различных ситуациях, чтобы гарантировать его надёжность.
По всей видимости, генетическую цепь можно адаптировать под большой спектр лекарств для лечения онкологических заболеваний. В экспериментах применяли осимертиниб, пральсетиниб и эрлотиниб как по отдельности, так и в сочетании с другими препаратами.