Аденокарциномы легких иногда демонстрируют реакцию на первоначальное лечение, перерастая в более агрессивный мелкоклеточный рак легких. Этот тип рака отличается быстрым распространением и ограниченными возможностями терапии. Чтобы понять механизмы подобной гистологической трансформации, ученые создали мышиную модель.
Злокачественные образования постоянно претерпевают эволюционные изменения, позволяющие им обходить воздействие действенных методов терапии. К примеру, мелкоклеточный рак легких, как правило, диагностируется у людей, много лет курящих, но может возникать и у пациентов с аденокарциномами легких. Чаще всего это происходит после лечения, направленного на белок, известный как рецептор эпидермального фактора роста. Последующие мутировавшие опухоли, подобные мелкоклеточному раку легких, проявляют устойчивость к терапии, воздействующей на этот рецептор, поскольку их развитие стимулируется новым фактором, провоцирующим онкологический процесс – повышенным уровнем белка Myc.
Онкогены, например, ген рецептора эпидермального фактора роста и Myc, обычно регулируют рост клеток, однако в мутированном состоянии они известны своей способностью стимулировать рост и распространение раковых клеток. Гены-супрессоры опухолей, напротив, подавляют деление клеток и препятствуют прогрессированию онкологического заболевания.
Исследователи, чья работа опубликована в журнале Science, обнаружили, согласно исследованиям, при трансформации аденокарциномы легких в мелкоклеточный рак легких мутировавшие клетки изменяют свою клеточную идентичность, проходя через промежуточный этап, напоминающий стволовые клетки. Для изучения этого процесса ученые создали модель мышей с распространенной формой аденокарциномы легких, в которой эпителиальные клетки легких контролируются мутировавшей версией гена рецептора эпидермального фактора роста.
В дальнейшем исследователи трансформировали аденокарциномы в опухоли мелкоклеточного рака легких, которые, как правило, развиваются из нейроэндокринных клеток. Этот процесс был достигнут путем подавления активности гена рецептора эпидермального фактора роста, а также генов-супрессоров опухоли (Rb1 и Trp53), и одновременного повышения активности гена Myc, который отвечает за выработку белка Myc.
В ходе трансформации было выявлено промежуточное состояние, напоминающее стволовые клетки, которое не являлось ни аденокарциномой, ни мелкоклеточным раком легких. Нейроэндокринные характеристики клетки в этом переходном состоянии проявлялись только при наличии мутаций в двух генах, кодирующих супрессоры опухоли. Деактивация дополнительного супрессора ускоряла этот процесс. В результате онкоген Myc инициировал превращение промежуточных стволовых клеток в мелкоклеточный рак легких.
Результаты исследования продемонстрировали, что онкогены проявляют свое действие в зависимости от контекста. Несмотря на то, что большинство клеток легкого демонстрируют устойчивость к трансформации в раковые клетки под воздействием белка Myc, нейроэндокринные клетки оказываются крайне восприимчивы к его онкогенным эффектам. В свою очередь, эпителиальные клетки, формирующие выстилку воздушных мешков легких и являющиеся предшественниками аденокарцином легких, характеризуются избыточным размножением в ответ на мутацию гена рецептора эпидермального фактора роста.
Новое научное исследование пополнило ряд работ, посвященных белкам семейства Myc, играющим важную роль во многих видах рака. Специалистам удалось выяснить, как поврежденные гены раковых клеток инициируют развитие нового типа онкологического заболевания, и определить потенциальные цели для разработки более действенных методов терапии.
В дальнейшем ученые намерены использовать новую модель на мышах, чтобы глубже понять превращение аденокарциномы в мелкоклеточный рак легких, в частности, изучая, как иммунная система обычно взаимодействует с этим процессом.