Протеасомы – это крупные внутриклеточные структуры, отвечающие за удаление ненужных белков. Исследования показали, что фрагмент TDP-43, белка, связанного с нейродегенеративными заболеваниями, может формировать вязкий гель, удерживающий протеасомы и препятствующий их нормальной работе. По мнению ученых, это явление играет роль в развитии нейродегенеративного процесса, приводящего к гибели нейронов.
Нейродегенерации представляют собой группу заболеваний нервной системы, характеризующихся постепенной и часто незаметной гибелью нервных клеток. Наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием является болезнь Часто, когда речь идет о нарушениях памяти и когнитивных функций, подразумевают болезнь Альцгеймера, однако на самом деле существует ряд заболеваний, вызывающих подобные симптомы. К ним, например, относится лобно-височная деменция, которая недавно была определена как отдельный нейродегенеративный процесс LATE-NC и боковой амиотрофический склероз (БАС). Стоит отметить, что БАС поражает не головной мозг, а двигательные нейроны спинного — это заболевание получило известность во многом потому, что им страдал Стивен Хокинг.
Выявление факторов, приводящих к гибели нервных клеток при нейродегенеративных процессах, представляет собой сложную задачу, но благодаря значительным усилиям ученых уже удалось получить ценные сведения. Так, в развитии всех вышеперечисленных заболеваний в различной степени задействован белок TDP-43 (TARDP).
Ученые уже давно знали, что TDP-43 взаимодействует с ДНК. Кроме того, его молекулы имеют тенденцию к формированию фибрилл, представляющих собой протяженные и устойчивые волокна. А из новой публикации немецких ученых следует, что небольшие фрагменты белка TDP-43 к тому же способны формировать вязкие, напоминающие гель сгустки. Самым интересным оказалось то, что в этой «молекулярной трясине» из TDP-43 застревают и оттого приходят в негодность работающие протеасомы.
Протеасомы – это крупные молекулярные комплексы, которые выполняют функцию разрушения невостребованных белковых молекул. Прежде чем белок будет захвачен протеасомой и подвергнется ферментативному расщеплению, он должен быть модифицирован с помощью остатка убиквитина, который можно рассматривать как «метку смерти». Данный процесс получил название убиквитинирование.
Поскольку протеасомы застревают в агрегатах, состоящих из TDP-43, они теряют способность удалять ненужные белки, например, деформированные или вышедшие из строя. Ученые считают, что нарушение функции протеасом этим белком играет ключевую роль в развитии нейродегенеративных заболеваний.
Установлено, что некоторые мутации в гене, кодирующем TDP-43, повышают его предрасположенность к нарушению процессов удаления белков и функционирования протеасом. В частности, подобный эффект наблюдается при всех мутациях TDP-43, ассоциированных с боковым амиотрофическим склерозом.
Для изучения этих сложных молекулярных механизмов исследователи применили флуоресцентную маркировку и криоэлектронную микроскопию (Cryo-EM). Как следует из названия, этот метод предполагает глубокую заморозку образца. И действительно, экстремально низкая температура позволяет проводить исследования в среде, наиболее близкой к естественной для молекул, и исключает необходимость использования органических растворителей, красителей и подобных веществ. В результате получается изображение, максимально соответствующее реальным процессам, происходящим в клетке, а высокое разрешение позволяет детально различать отдельные атомы.
Новое открытие опубликовано в журнале EMBO Reports и может стать важным вкладом в понимание механизмов нейродегенеративных болезней, а также возможных способов их лечения.