Более 55 миллионов человек во всем мире страдают болезнью Альцгеймера — наиболее частой формой деменции, вызывающей гибель клеток головного мозга. Накопление амилоидных бляшек является важным фактором в развитии этого заболевания, однако механизм их образования до сих пор остается не до конца понятным.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения, число людей, страдающих болезнью Альцгеймера, достигнет 78 миллионов человек к 2030 году и 139 миллионов к 2050 году. Эти тревожные прогнозы подчеркивают необходимость разработки инновационных подходов к диагностике и лечению этого нейродегенеративного расстройства.
Значительных успехов в этом направлении достигла международная исследовательская группа, объединившая ученых из Лимерикского университета (Ирландия) и лаборатории EMPA (Швейцария). Им удалось визуализировать процессы, происходящие на поверхности амилоидных фибрилл – структур, формирующихся в головном мозге из олигомеров, представляющих собой растворимые, высокотоксичные для нейронов белки, которые агрегируют в плотные, устойчивые к разрушению волокна. В ходе исследования был обнаружен особый подвид белков-суперраспространителей. Результаты опубликованы в журнале Science Advances.
Болезнь Альцгеймера проявляется как постепенное повреждение головного мозга, вызывающее нарушения памяти, когнитивных и двигательных функций. Это происходит из-за воспалительных процессов, отмирания тканей и накопления амилоидных бляшек. Несмотря на то, что точные причины этого нейродегенеративного заболевания остаются невыясненными, ранее ученые обнаружили, у людей, получивших вакцинацию от гриппа, столбняка, полиомиелита и бешенства, заболеваемость этими болезнями уменьшается в разы.
Неправильно свернутые белки, известные как бета-амилоиды (Aβ-42), способствуют образованию новых олигомеров на поверхности зрелых фибрилл посредством вторичной нуклеации, в которой существующие фибриллы выступают в роли катализаторов для появления новых олигомерных структур. Впервые процесс, охватывающий все этапы от начала до завершения, был зафиксирован в режиме реального времени с использованием метода атомно-силовой микроскопии (AFM) в течение 250 часов.
Белки сохраняли свою первоначальную структуру в солевом растворе, что соответствует их естественной среде в организме человека. Данный метод исключил возможность изменения структуры и поведения белков вследствие внешнего воздействия, а новая технология визуализации впервые обеспечила получение изображений фибрилл с разрешением ниже 10 нанометров при комнатной температуре. Использование традиционных методов анализа ранее могло приводить к изменению формы и мест адсорбции белков.
Для более глубокого понимания взаимодействия олигомеров и фибрилл, экспериментальные данные были дополнены с использованием метода молекулярного моделирования. Результаты моделирования показали наличие белков-суперраспространителей, обладающих исключительно высокой каталитической активностью, которая действует как ключевой фактор, привлекающий новые олигомеры для формирования вторичных фибрилл. Таким образом, именно суперраспространители являются причиной ускоренного распространения токсичных растворимых белков в тканях головного мозга.
«Нам удалось приблизиться к пониманию механизмов распространения этих белков в мозге при болезни Альцгеймера. Полученные данные могут способствовать созданию новых методов диагностики заболевания, а выяснение точных механизмов формирования олигомеров, токсичных для нейронов, позволит разработать действенные терапевтические подходы», — объяснил один из авторов научной работы Питер Нирмалрадж (Peter Nirmalraj) из лаборатории EMPA.
Использование передовой технологии визуализации для выявления белков-суперраспространителей и понимания их роли в патогенезе открывает новые возможности для диагностики и лечения нейродегенеративных заболеваний, которые в настоящее время считаются неизлечимыми.