Теломеры предохраняют концы хромосом от повреждений, но при каждом делении клетки они укорачиваются. Этот процесс является одной из основных причин старения, поэтому исследователи стремятся найти способы увеличения длины теломер. Недавно был описан новый механизм их наращивания: выяснилось, что белки, «задерживающиеся» на ДНК, способствуют удлинению теломер. Этот механизм используется многими раковыми клетками для неограниченного деления и приобретения свойств «бессмертия».
Ядерные организмы, включая все эукариоты, содержат свой генетический материал в хромосомах, которые имеют свободные концы, в отличие от бактерий, геномы которых имеют кольцевую структуру. При каждом процессе репликации ДНК небольшой участок с ее конца оказывается утерянным — это обусловлено особенностями репликации нуклеиновой кислоты.
Без надлежащего контроля, хромосома могла бы быстро начать разрушаться из-за такого интенсивного копирования. К счастью, на концах хромосом расположены специальные области, содержащие множество повторов ДНК — теломеры, с которыми связаны специальные белки. Теломеры выполняют функцию защиты, подобно пластиковым наконечникам на шнурках, предотвращающим их распутывание.
В процессе многократных делений клетки теломеры укорачиваются, защищая при этом основную структуру хромосом. По достижении критического предела, известного как лимит Хейфлика, клетка начинает разрушаться или прекращает своё существование.
Поэтому увеличение длины теломеров является одним из многообещающих подходов к замедлению процессов старения. Как правило, для достижения этой цели биологи стремятся повысить активность теломеразы — специфических ферментов, которые способны восстанавливать структуру концов хромосом. Но новое исследование, опубликованное в Nucleic Acid Research описывает детали другого механизма — так называемый альтернативный путь удлинения теломер (alternative lengthening of telomeres, ALT).
В качестве объекта исследования выступают раковые клетки. Опухолевые клетки обладают способностью обходить проблемы с «расходованием» теломер, благодаря чему делятся без ограничений. Это связано с нарушением работы в них белка ATRX: он выполняет множество функций, в том числе влияет на упаковку ДНК и поддерживает стабильность генома.
Используя флуоресцентные метки, авторы исследования продемонстрировали, что ATRX взаимодействует с повторяющимися участками ДНК, которые часто встречаются в теломерах. После этого исследователи применили технологию геномного редактирования CRISPR/Cas9 для инактивации гена ATRX и выяснить, как это влияет на длину теломер.
Недостаточно простого отсутствия белка ATRX. Альтернативный механизм увеличения длины теломер также требует надежного взаимодействия ДНК с топоизомеразой TOP2A. Этот фермент необходим для того, чтобы нуклеиновая кислота перешла из «перенапряженного», суперспирального состояния — для этого топоизомеразы надрезают ДНК и тут же сращивают ее обратно.
В ходе дальнейших исследований стало известно, что аналогичный эффект провоцируют и другие белки, плотно связанные с ДНК. Специалисты подчеркивают, что такие крепкие связи между молекулами стимулируют различные излучения и препараты для химиотерапии.
Новая публикация существенно расширила представления о функционировании теломер. Полученные данные могут оказаться полезными как при изучении процессов старения, так и для раскрытия механизмов онкологических заболеваний.